制备N-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的∴唑与噻唑胺之方法<%=id%>

纳德·罗宾·博尔. 国. 际申请：..
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专利代理机构：.. 中国专利代理有限公司. 代.. 理.. 人：. 罗宏
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. 摘要　.
. 新的N-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的∴唑与噻唑胺可用作抗抑郁剂并可用于治疗帕金森氏病以及与紊乱的肠蠕动有关的疾病.
. 主权项　.
.制备具有化学式（Ⅰ）的化合物或它的药学上可以接受的酸加成盐，或可能的立体化学异构体的方法，其中一A1＝A2＝A3＝A4一是二价的基团，其化学式为：－CH＝CH－CH＝CH－（a），一N＝CH－CH＝CH－（b）, 一CH＝N一CH＝CH一（c），－CH＝CH一N＝CH一（d），一CH＝CH一CH＝N一（e），－N＝CH－N＝CH－（f）或一CH＝N－CH＝N－（g），其中在（f）一（g）基团中有一或二个氢原子，与在（a）一（e）基团中可多到三个氢原子各可独立地被卤素、羟基、氨基、三氟甲基、 C1一6烷基或C1－6烷氧基取代，或在（a）一（e）中在相邻的碳原子上有二个氢原子被化学式为一O一CH2一O一或一O一CH2一CH2一O 一的二价基团所取代； Z是一O一或一S一； R1是选自包括氢、C1一6烷基、C1－烷羰基，芳基C1－6烷基、芳基羰基与、C1一6烷氧羰基中的基团； Q是联C1－4烷基； R是选自包括氢、C1一6烷基、羟基与C1－6烷氧基中的基团； L是选自包括化学式为（h）与化学式为（i）的基团 AlK是联C1一4烷基； X是一O一或一CH2一； R2是氢或C1一6烷基； R3与R4为各可独立地选自包括氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1一6 烷基，C1－6烷氧基与苯基C1一6烷氧基中的基团；其中芳基则是选自包括苯基、取代苯基、吡啶基、单个或二（ C1－6烷氧基）一吡啶基，噻吩基、卤代噻吩基，C1－6烷基噻吩基、吡咯基，C1一6烷基吡咯基，呋喃基，被C1一6烷基、取代的呋喃基、吡嗪基、噻唑基与咪唑基；所述取代的苯基是苯基可被多到三取代基取代，该取代基各可独立地选自包括卤素、羟基、三氟甲基、C1一6烷基与C1－6烷氧基中的基团；其特征在于： a）用化学式为L一W（Ⅱ）的试剂使化学式为H一D（Ⅲ）的听啶N一烷基化，其中W表示在对反应呈惰性的溶剂中活性离去基团； b）用化学式为L’＝C＝O（Ⅵ）的羰基化合物将化学式（Ⅲ）的哌啶还原N一烷基化，上述L’＝C＝O是化学式为L一H的化合物，其中一个一CH2一基团在惰性溶剂中被氧化成羰基； c）在惰性溶剂中和有氧化剂存在下，环化化学式（Ⅴ）的脲素或硫脲衍生物； d）在惰性溶剂中，使化学式为（Ⅶ）的双环稠合的＊唑或噻唑衍生物与化学式为（Ⅵ）的哌啶反应其中（1）E1是化学式为一NR’H的基团，E2是化学式为一W’的基团，其中W’表示活性离去基团；或（2）E’是化学式为－W的基团，与E2是化学式为一NR’H的基团，所述的一W的意义与以前的定义相同； e）将化学式为（Ⅹ）的硫脲衍生物去硫环化，而式（Ⅹ）的硫脲衍生物本身可以用化学式为（Ⅷ）的异硫氰酸酯与化学式为（Ⅸ）的芳香氨基醇缩合而制备；这样，制得化学式为（I一a）的化合物 f）将化学式为（Ⅷ）的脲素或硫脲衍生物进行环化，而式（XⅢ）的化合物本身可用化学式为（ⅩⅠ）的异氰酸酯或异硫氰酸酯与化学式为（ⅩⅡ）的芳香胺反应得到，其中W2表示离去基团，这样制得化学式为（I一b）的化合物 g）在对反应呈惰性的溶剂中，使化学式（Ⅲ ）的哌啶分别与化学式（ⅩⅠⅤ－a）或（ⅩⅠⅤ－b）的烯烃衍生物反应，得到化学式（I一 c一1），或（I一c一2）的化合物，（C2－4联烯基）一H，（ⅩⅠⅤ－b）（C2－4联烷基）一D （I一c一1），或（C2－4联烷基）一D （I－c－2）其中D表示化学式为的基团，其中一A1＝A2＝A3＝A4一，Z，R1，Q与R与上面所定义的相同；或按已知的变换基团的方法，选择性地将化学式（ Ⅰ）的化合物变换成带另一基团的化合物，并且如果需要，可将化学式（Ⅰ）的化合物用合适的酸处理，转化为具有治疗作用而又无毒的酸加成盐，或相反地将酸加成盐用碱处理转化为游离碱；和／或制备它的立体化学异构体。
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