苯并咪唑、苯并噻唑和苯并唑衍生物及其作为LTA4H调节剂的应用<%=id%>

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主分类号: 　.. .C07D417/12(2006.01)I.. 范畴分类: 　.. ...

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分类号: 　.. .C07D417/12(2006.01)I;C07D417/14(2006.01)I;C07D277/68(2006.01)I;C07D263/58(2006.01)I;C07D471/10(2006.01)I;C07D491/10(2006.01)I;C07D235/26(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;A61K31/423(2006.01)I;A61K31/428(2006.01)I;A61K31/4184(2006.01)I;A61K31/4535(2006.01)I;A61P29/00(2006.01)I..

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优先权: 　.. .2003.7.28 US 60/490,710..

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申请（专利权）人: 　.. .詹森药业有限公司..

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地址: 　.. .比利时比尔斯..

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发明（设计）人: 　.. .F·U·阿克斯;S·D·贝姆贝内克;C·R·布特勒;J·P·爱德华兹;A·M·福里;C·A·格里斯;B·M·萨瓦尔;K·L·泰斯;J·魏..

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国际申请: 　.. .2004-07-27 PCT/US2004/024050..

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国际公布: 　.. .2005-02-10 WO2005/012296 英..

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进入国家日期: 　.. .2006.03.27..

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专利代理机构: 　.. .中国专利代理(香港)有限公司..

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代理人: 　.. .温宏艳;李连涛..

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分案申请号: 　.. ... 国省代码: 　.. .比利时;BE..

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颁证日: 　.. ... 光盘号: 　.. .D0644-1..

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摘要: 　..

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本发明涉及式(I)所示白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂，含有该抑制剂的组合物，以及它们用于抑制LTA4H酶活性的应用，和治疗、预防或抑制炎症和/或与炎症有关的病况的应用，其中X选自NR⁵、 O和S，R⁵为H和CH₃之一；Y选自CH₂和O；R⁴选自H、OCH₃、 Cl、F、Br、I、OH、NH₂、CN、CF₃。　..

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主权项: 　..

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权利要求书 1.用于治疗或预防受试者的由LTA4H-介导的病况的方法，包括对受试者给用治疗有效量的选自下式(I)所示化合物中的至少一种 LTA4H调节剂：或其对映异构体，非对映异构体，外消旋体，互变异构体，水合物，溶剂化物，或可药用的盐、酯、或酰胺，其中 X选自NR5、O和S构成的组中，R5为H和CH3之一； Y选自CH2和O构成的组中； R4选自H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3和CH3 构成的组中； R6为H或F；和 R2和R3各自独立地选自下组中： A)H，C1-7烷基，C3-7烯基，其中所述烯基中与氮成员连接的碳只有单键，C3-7炔基，其中所述炔基中与氮成员连接的碳只有单键，任选被苯并稠合的C3-7环烷基，C5-7环烯基，-C3-7环烷基C1-7烷基，-C1- 7烷基C3-7环烷基和苯基，其中每个取代基A)独立地被0、1、或2个 RQ取代，并且每个所述RQ为与氮成员间隔至少一个碳成员处的碳成员上的取代基； B)取代基HetRa； C)-C1-7烷基C(O)Rx，其任选地被CH2RAr或CH2RAr’取代； D)-C2-5烷基C(O)Rx，其中所述-C2-5烷基C(O)Rx中的C2-5 烷基中的两个化合价允许碳成员为饱和C3-6碳环的一部分； E)-C2-5烷基OH，其中所述-C2-5烷基OH中的C2-5烷基中的两个化合价允许碳成员为饱和C3-6碳环的一部分； F)-C0-4烷基苯基，其中所述-C0-4烷基苯基中的苯基在所述苯基的两个相邻碳成员处与Rf稠合，或被苯并稠合； G)-C0-4烷基Ar6，其中Ar6为具有碳成员连接点并且具有一个或两个-N＝杂原子成员、并被苯并稠合的6-元杂芳基； H)-C0-4烷基Ar5，其中Ar5为5-元杂芳基，具有一个选自下组中的杂原子成员：O、S和＞NRY，并且具有0或1个-N＝额外杂原子成员，任选地包含两个羰基，并且任选地被苯并稠合； I)-C1-4烷基Ar5’，其中Ar5’为包含3或4个氮成员的5-元杂芳基，其任选地被RY取代，并具有作为连接点的化合价允许位点； J)-C0-4烷基Ar6-6，其中Ar6-6为在化合价允许位点与6-元杂芳基稠合的连接C0-4烷基的苯基，其中所述6-元杂芳基具有一个或两个-N＝杂原子成员； K)-C0-4烷基Ar6-5，其中Ar6-5为在化合价允许位点与5-元杂芳基稠合的连接C0-4烷基的苯基，所述5-元杂芳基具有一个选自下组中的杂原子成员：O、S和＞NRY，并且所述5-元杂芳基具有0或1个另外的-N＝杂原子成员； L)2-(4-乙基-苯氧基)-苯并噻唑、2-(4-乙基-苯氧基)-苯并唑和2-(4-乙基-苯氧基)-1H-苯并咪唑之一；和 M)SO2C1-4烷基；或者，R2和R3与它们连接的氮一起形成包含至少一个作为所述连接氮的杂原子成员的杂环，所述杂环选自下组中： i)4-7元杂环HetRb，所述4-7元杂环HetRb具有一个作为所述连接氮的杂原子成员，并且在相同或不同的取代成员上被0、1、或2个取代基取代，所述取代基选自下组中：-RY、-CN、-C(O)RY、-C0-4 烷基CO2RY、-C0-4烷基C(O)CO2RY、-C0-4烷基ORY、-C0-4烷基C (O)NRYRZ、-C0-4烷基NRYC(O)RZ、-C(O)NRZORY、-C0-4烷基NRYC(O)CH2ORY、-C0-4烷基NRYC(O)CH2C(O)RY、-C0-4 烷基NRYCO2RY、-C0-4烷基NRYC(O)NRYRZ、-C0-4烷基NRYC(S) NRYRZ、-NRYC(O)CO2RY、-NRYRZ、-C0-4烷基NRWSO2RY、1，3- 二氢-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY- 1H-四唑-5-基、RY-三唑基、2-RY-2H-四唑-5-基、吡咯烷-2-亚硫酰-1- 基、哌啶-2-亚硫酰-1-基、-C0-4烷基C(O)N(RY)(SO2RY)、-C0- 4烷基N(RY)(SO2)NRYRY、-C0-4烷基N(RY)(SO2)NRYCO2RY、卤代、和 ii)5-7元杂环HetRc，所述5-7元杂环HetRc具有一个通过至少一个碳成员与所述连接氮分开的另外的杂原子成员，所述另外的杂原子成员选自下组中：O、S(＝O)0-2和＞NRM，所述5-7元杂环HetRc具有0或1个羰基成员，并且在相同或不同的碳取代成员上被0、1、或2 个取代基取代，所述取代基选自-C(O)RY、-CO2RY-C3-4烷基CO2RY 和RZ构成的组中； iii)咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1-基、吡咯-1-基、2-吡咯啉-1-基和3-吡咯啉-1-基之一，其中所述2H-四唑-2-基和1H-四唑-1-基中的每个在碳成员上被0 或1个-C0-4烷基RZ、-C0-4烷基SRY、-C0-4烷基CO2RY和取代基HetRa 取代；和 iv)1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基、吲哚-1-基、异吲哚-2-基、二氢吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基、2，8-二氮杂-螺[4.51癸烷 -1-酮-8-基、4-{[(2-叔丁氧羰基氨基-环丁烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶- 1-基、4-{[(2-氨基-环丁烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基、3，9-二氮杂- 螺[5.5]十一烷-3-羧酸-9-基叔丁基酯、4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-8-基和4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基之一；其中取代基HetRa为具有碳成员连接点并包含＞NRM成员作为杂原子成员的4-7元杂环，并且所述杂原子成员通过至少一个另外的碳成员与所述碳成员连接点分开； RK选自H、-C1-4烷基、-C0-4烷基RAr构成的组中，其各自任选地被1、2、或3个取代基RN取代； RL选自-CO2RS和-C(O)NRSRS’构成的组中； RM选自RZ、吲哚-7-基、-SO2RY、-C3-4烷基CO2RY、-CO2RY、- C(O)NRZORY、-C(O)RY、-C(O)C1-4烷基ORY、-C0-4烷基C (O)NRSRS’、C0-4烷基C(O)CO2RY、1，3-二氢-吲哚-2-酮-1-基、1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑-5-基、RY-三唑基、 2-RY-2H-四唑-5-基和-C0-4烷基C(O)N(RY)(SO2RY)构成的组中，其各自任选地被1、2、或3个取代基RN取代； RN选自下组中：OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、 CH3、OC(O)CH3和NO2； RP选自下组中：RY、-C2-4烷基ORY、RAr、-C1-2烷基CO2RY、- C1-2烷基CONRSRS’、吲哚-7-基和-SO2C1-4烷基构成的组中； RQ选自下组中：氟代、氯代、溴代、碘代、三氟甲基、三氯甲基、 -CN、-C1-4烷基、-C0-4烷基RAr、-C0-4烷基RAr、-C0-4烷基ORY、-C0-4 烷基CO2RY、-C0-4烷基NRYRZ、-C0-4烷基NRYCORY、-C0-4烷基 NRYCONRYRZ、-C0-4烷基NRYSO2RY和-C0-4烷基SRY； RS和RS’独立地选自下组中：H、-C1-4烷基和-C0-4烷基苯基；或者， RS和RS’与它们所连接的氮成员一起形成具有0或1个选自O、S和＞NRY构成组中的另外的杂原子成员的4-7元杂环，条件是所述另外的杂原子成员通过至少两个碳成员与所述RS和RS’所连接的所述氮成员分开，并且条件是当RY为C0-4烷基RAr时，则RAr不被RL取代； RW选自RY和-C3-7环烷基构成的组中； RX选自-ORY、-NRYRZ、-C1-4烷基和-C0-4烷基R个r构成的组中； RY选自H、-C1-4烷基、-C0-4烷基RAr和-C0-4烷基RAr’构成的组中，其各自任选地被1、2、或3个取代基RN取代； RZ选自RY、-C2-4烷基ORY、-C1-2烷基CO2RY、-C1-2烷基C(O) NRSRS’和-C2-4烷基NRSRS’构成的组中；当RY和RZ连接于氮成员时，RY和RZ选自上述定义，或RY和RZ 与它们所连接的氮成员一起形成具有0或1个选自O、S和＞NRM构成组中的另外的杂原子成员的4-7元杂环HetRd，所述4-7元杂环HetRd 具有0或1个羰基成员，并且所述4-7元杂环HetRd具有0或1个被 RM、-CO2H和-C0-1烷基ORY中至少之一取代的化合价允许碳成员； RAr为具有碳成员连接点的部分，所述部分选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基构成的组中，其中各个所述部分中的各个化合价允许碳成员独立地被0、1、2或3个RN和0或1个RL的至少一种取代； RAr’为3-8元环，具有选自O、S、N和＞NRY构成组中的0、1或2 个杂原子成员，具有0、1、或2个不饱和键，具有0或1个羰基成员，其中各个所述环中的各个化合价允许成员独立地被0、1、或2个RK 取代；和 Rf为直链的3-到5-元烃部分，具有0或1个不饱和碳-碳键并具有 0或1个羰基成员。 ..

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