因子Xa的抑制剂<%=id%>

S00/25195 2000.9.15
国际公布： WO01/19798 英 2001.3.22
进入国家日期： 2002.05.16
专利代理机构：永新专利商标代理有限公司
代理人：过晓东
摘要
　本发明公开了具有抗哺乳动物因子Xa的活性的新化合物、它们的盐以及与其有关的组合物。该化合物用于体外或体内预防或治疗凝血疾病。
主权项
　权利要求书 1、以下式(I)的化合物： A-Q-D-E-G-J-X (I) 其中： A选自于： (a)C1-C6-烷基； (b)C3-C8-环烷基； (c)-N(R2，R3)，-C(＝NR2)-R3，-C(＝NR2)N(R2，R3)，-N(R3)-C(＝NR2)N(R2， R3)-，和-N(R2)C(＝NR3)-R2 (d)苯基，其独立地被0-2个R1取代基取代； (e)萘基，其独立地被0-2个R1取代基取代；以及 (f)具有5-10个环原子的单环或者稠合二环杂环系，其中该环系的1-4个环原子选自于N、O和S，而且该环系可被0-2个R1 取代基取代； R1选自于：卤素，-CN，-C(＝O)-N(R2，R3)，-NO2，-SO2N(R2，R3)，-SO2R2， -(CH2)mNR2R3，-(CH2)m-C(＝NR3)-R2，-(CH2)m-C(＝NR2)-N(R2，R3)，- (CH2)m-N(R2)-C(＝NR2)-N(R2，R3)，-(CH2)mNR2-C3-6杂环，C1-4烷基，C2-6 烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C0-4烷基C3-8环烷基，-CF3，-OR2，以及包含1-4个选自于N、O和S的杂原子的5-6元杂环系，其中该杂环系上的1-4个氢原子可独立地被选自于以下组中的基团置换：卤素、C1-4烷基-CN、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、 C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2； R2和R3独立地选自于以下组中： -H，-ORa，-N(-Ra，-Rb)，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基， 2 -C0-4烷基C3-8环烷基，-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可独立地被选自于以下组中的基团置换：卤素、C1-4烷基-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-CN，和-NO2；或者R2和R3一起形成3-8元环烷基或者杂环系，其中该杂环系可具有 3-10个环原子，在环系中具有1-2个环，而且包含1-4个选自于N、O和S的杂原子，其中杂环系上的1-4个氢原子可独立地被选自于以下组中的基团置换：卤素、C1-4烷基-CN、-C1-4烷基、-C2-6 烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基和-NO2； Ra和Rb独立地选自于以下组中：-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，-C0-4烷基C3-8环烷基，或者Ra和Rb可与它们所连接的氮原子一起形成包含1-4个选自于N、O和S的杂原子的3-8元杂环环系，其中该杂环系上的1-4个氢原子可被选自于以下组中的基团置换：卤素、-CN、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4 烷基C3-8环烷基和-NO2； M是0-2的整数； Q选自于以下组中：直接键连，二价-C1-4烷基，二价-C2-4烯基，二价-C2-4炔基，-C(＝O)-，- C(＝NH)-，-C(＝NMe)-，-N(-R4)-，-N(-R4)-CH2-，-C(＝O)-N(-R4)-， -N(-R4)-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-O-，-S(＝O)2-N(-R4)-和-N(-R4)-S(＝O)2-，其中二价C1-4烷基、二价C2-4烯基和二价C2-4炔基部分上的一个或者多个氢原子都可被-R4基团置换； R4选自于以下组中： -H，-CF3，-C1-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，-C0-4烷基C3-8 环烷基，-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4个氢原子可被选自于以下组中的基团置换：卤 3 素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8 环烷基、-CN、-CF3，和-NO2； D选自于以下组中： (a)直接键连； (b)苯基，其独立地被0-2个R1a取代基取代； (c)萘基，其独立地被0-2个R1a取代基取代；以及 (d)具有5-10个环原子的单环或者稠合二环杂环系，其中该环系的1-4个环原子选自于N、O和S，而且该环系被0-2 个R1a取代基取代； R1a选自于以下组中：卤素，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C0-4烷基C3-8环烷基， -CN，-NO2，(CH2) R2aR3a，SO2NR2aR3a，SO2R2a，CF3，OR2a，以及包含1-4个选自于N、O和S的杂原子的5-6元芳香杂环环系，其中该芳香杂环系上的1-4个氢原子可独立地被选自于以下组中的基团置换：卤素、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C0-4 烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2； R2a和R3a独立地选自于以下组中： -H，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C0-4烷基C3-8环烷基，C0-4 烷基苯基和C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的环原子上的1-4 个氢原子可独立地被选自于以下组中的基团置换：卤素、C1-4烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C0-4烷基C3-8环烷基、-CN和-NO2； n是0-2的整数； E选自于以下组中：直接键连，-(CH2)q-C(＝O)-，-(CH2)q-N(-R5)-C(＝O)-(CH2)x-， -(CH2)q-C(＝O)-N(-R5)-(CH2)x-，-(CH2)q-N(-R5)-(CH2)x-，，-(CH2)q- N(R5)CO-NR6(CH2)x和-SO2-； 4 q和x独立地是0-2的整数； R5和R6独立地选自于以下组中： H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，-C0-6烷基C3-8环烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-C0-6烷基-(碳环芳基)，-C0-4烷基-(单环杂芳基)和-C1-4烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基，其中碳环芳基和单环杂芳基部分的环原子上的0-4个氢原子可独立地被选自于以下组中的基团置换：卤素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8 环烷基、-C0-4烷基C3-8环烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2； G选自于以下组中：苯基，其被0-2个R1b基团取代；以及包含1-4个选自于N、O和S的杂原子的5-6元芳香以及非芳香杂环，其中该杂环被0-2个R1b基团取代； R1b选自于以下组中：卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，-C0-6烷基C3-8环烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-CN，-COOR2b，-CONR2bR3b，-NO2，- S(＝O)2-OH，-N(-R2b，-R3b)，-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)，-S(＝O)2-N(-R2b，-R3b)， -S(＝O)2-R2b，-CF3，-O-R2b，-O-CH2-CH2-O-R2b，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b， -N(-R2b)-CH2-CH2-O-R2b，-N(-CH2-CH2-O-R2b)2，-N(-R2b)-C(＝O)-R3b， -N(-R2b)-S(＝O)2-R3b，以及包含1-4个选自于N、O和S的杂原子并被0-4个R1b′基团取代的5-6元杂环；或者，当两个R1b出现在G的相邻环原子上时，可组合形成被0-4 个R1b′基团取代的苯环或者被0-4个R1b′基团取代的具有1-3个选自于N、O和S的杂原子的5-6元芳香或非芳香杂环；或者，G中R1b基团之一可与E中的-N-R5基团成环形成包含1-4 个选自于N、O和S的杂原子的5-7元杂环，该杂环被0-4个R1b′ 基团取代，其中连接在相同的环碳原子上的R1b′基团可形成(＝O)基 5 团； R2b和R3b独立地选自于以下组中： -H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，-C0-6烷基C3-8环烷基和-C0-6烷基-(碳环芳基)，其中碳环芳基部分的环原子上的0-4个氢原子可独立地被选自于以下组中的基团置换：卤素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8 环烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2； R1b′选自于以下组中：卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，-C0-6烷基C3-8环烷基，-C1-4烷基-C(＝O)-OH，-CN，-NO2，-S(＝O)2-OH，-N(-R2b′，-R3b′)，- C(＝O)-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-N(-R2b′，-R3b′)，-S(＝O)2-R2b′，-CF3，-O-R2b′， -O-CH2-CH2-O-R2b′，-O-CH2-C(＝O)-O-R2b′，-N(-R2b′)-CH2-CH2-O-R2b′， -N(-CH2-CH2-O-R2b′)2，-N(-R2b′)-C(＝O)-R3b′和-N(-R2b′)-S(＝O)2-R3b′； R2b′和R3b′独立地选自于以下组中： -H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，-C0-6烷基C3-8环烷基和-C0-6烷基-(碳环芳基)，其中碳环芳基部分的环原子上的0-4个氢原子可独立地被选自于以下组中的基团置换：卤素、-C1-4烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-8环烷基、-C0-4烷基C3-8 环烷基、-S(＝O)2-OH、-CN、-CF3和-NO2； J选自于以下组中：直接键连，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-N(-R7)-S(＝O)2-，-C(＝O)-N(-R7)-S(＝O)2-， -C(＝O)-N(-R7)-(CH2)y-，-S(＝O)2-N(-R7)-(CH2)y-，和- N(-R7)-C(＝O)-(CH2)y-； y是0-2的整数； R7选自于以下组中： -H，-C2-4烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-8环烷基，-C0-6烷基C3-8环烷 6

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