羧酸酰胺,包含该化合物的药物组合物,其用途及制备<%=id%>

192;A61K31/18;A61K31/343;A61K31/352;A61K31/36;A61K31/381;A61K31/40;A61K31/41;A61K31/4164;A61K31/415;A61K31/44;A61K31/4453;A61K31/495;A61K31/535
颁证日：
优先权： 1999.7.27 DE 19935219.4
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛公司
地址：德国英格海姆
发明 (设计)人：诺伯特·豪尔;享宁·普里克
国际申请： CT/EP00/07057 2000.7.22
国际公布： WO01/07020 德 2001.2.1
进入国家日期： 2002.03.13
专利代理机构：北京市柳沈律师事务所
代理人：黄益芬;巫肖南
摘要
　本发明是关于下式的羧酸酰胺在抑制端粒酶中的用途，式中A、B与R₁至R₅如权利要求1中的定义。本发明还涉及权利要求2的式I新颖羧酸酰胺，其制法，含该化合物的药物组合物及其用途与制法。
主权项
　权利要求书 1.以下通式(I)的羧酸酰胺，其异构体及其盐类，特别是生理上可接受的盐，用于抑制端粒酶的用途，其中： R1代表氢原子、C1-3烷基或三氟甲基， R2代表氢、氟、氯或溴原子，C1-3烷基、C3-7环烷基或C1-3烷氧基，或若R4与R5各自代表氢原子时，R1与R2共同代表正-C1-3亚烷基，其可视需要被C1-3烷基取代， R3代表氢原子或C1-5烷基， R4与R5各自代表氢原子或共同代表另一个碳-碳键， A代表苯基、萘基或四氢萘基，其被氟、氯、溴或碘原子、C1-6烷基、 C3-7环烷基、苯基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基或硝基取代，而上述单取代的苯基及萘基可再被氟、氯或溴原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代，且上述二取代的苯基可再被C1-3烷基或C1-3烷氧基取代，萘基，色满或色烯基，其中亚甲基可被羰基置换， 5或6员杂芳基，其碳骨架上可视需要被氟、氯或溴原子、C1-3烷基或 C1-3烷氧基取代，而6员杂芳基含有1、2或3个氮原子，且5员杂芳基含有亚氨基，其可视需要被C1-3烷基、氧或硫原子取代，或亚氨基可视需要被 C1-3烷基及氧或硫原子或1或2个氮原子取代，此外，苯基环可利用二个相邻碳原子与上述单环杂芳基稠合，而该苯基环亦可在碳骨架上被氟、氮或溴原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代，苯乙烯基或 R1与A及它们之间的碳原子一起代表C5-7环亚烷基，其利用二个相邻碳原子与苯基环稠合，而该苯基环可再被1或2个C1-3烷基或C1-3烷氧基取代， 2 而取代基可相同或相异，且 B代表经羧基或经可于活体内转化成羧基的基团取代的5或6员杂芳基，苯基或萘基，其各自可经羧基、可于活体内转化成羧基的基团或于生理条件下带负电价的基团取代，而上述苯基可再经下列基团取代：氟、氯、溴或碘原子， C1-3烷基、三氟甲基、苯基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、羧基、C1-3烷氧羰基、甲酰基、C1-3烷羰基、C1-3烷磺酰基、苯磺酰基、硝基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、N-(C1-3烷基)-哌嗪基、氨基磺酰基、C1-3烷氨基磺酰基或二(C1-3烷基)-氨基磺酰基， C1-3烷基，其是经羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基、C3-7环烷氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基或N-(C1-3烷基)- 哌嗪基取代，正-C2-3烷氧基、C2-3烯基、或C2-3-炔基，其2或3位置上经二(C1-3-烷基)氨基取代，氨基、N-(C1-3-烷基)氨基或N，N-二(C1-3烷基)-氨基，其中各烷基部分可在相对于氮原子的2或3位置上经C1-3烷氧基取代，N-苯氨基、N-(苯基-C1-3 烷基)氨基或N-(吡啶基-C1-3烷基)氨基，其中上述各氨基的氢原子可经C1-3 烷磺酰基、苯基-C1-3烷磺酰基或苯磺酰基或经C1-7烷基取代，其2-至5位置可经C1-3-烷氧基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基或四唑基置换，氨基羰基或C1-3-烷氨基羰基，可各自在其氨基氮原子上：经C1-4烷基取代，后者可经乙烯基、乙炔基、苯基、吡啶基、咪唑基、羧基或三氟甲基取代，或除了相对于氨基羰基的氮原子的2位置以外，经羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、氨基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-4烷酰氨基或C1-5烷氧羰氨基取代，经C3-7环烷基、C5-9吖双环烷基、苯基、吡啶基、C1-3烷氧基或二 -(C1-3烷基)氨基取代，经C1-3烷基取代，其是经哌啶-3-基或哌啶-4-基取代，后二者的1- 位置可视需要被C1-3烷基或C1-5烷氧羰基取代，或经氨基、C1-3烷氨基或苯基-C1-3烷氨基取代，其可视需要在氨基态氮原子上经C1-4烷酰基、C1-5烷氧羰基、苯甲酰基、哌啶子基、吡咯烷 3 基、吗啉基或N-(C1-3烷基)哌嗪基取代，羰基，其是经吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶子基、吗啉基或N-(C1-3烷基) 哌嗪基取代，磺酰基，其是经氨基、C1-3烷基氨基、二-(C1-3烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基或N-(C1-3烷基)哌嗪基取代，氨基或N-(C1-3烷基)氨基，其各自在氨基氮原子上经氨基羰基、C1-3烷氨基羰基、苯基-C1-3烷氨基羰基、苯氨基羰基、苯氧苯氨基羰基、吡啶基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉基羰基或N-(C1-3烷基)-哌嗪基羰基取代，而上述氨基羰基中的任何氢原子可再经C1-3烷基取代， 5或6员杂芳基，二氢噁唑基、二氢咪唑基、2-氧基-吡咯烷基、2-氧基-哌啶子基或2-氧基-六亚甲基亚氨基，其可利用二个相邻碳原子与苯基环稠合，乙炔基，其经苯基、羟甲基或二甲氨基取代，其中上述单或二取代的苯基可再经另一个氟、氯或溴原子取代或经1或2个其他C1-3烷基或C1-3烷氧基取代，且在邻位上二个C1-3烷氧基可经亚甲二氧基置换，且上述6员杂芳基含有1、2或3个氮原子且上述5员杂芳基含有一个亚氨基，其可视需要被C1-3烷基、一个氧或硫原子取代，或可视需要被C1-3 烷基与一个氧或硫原子或二个氮原子取代，且此外苯基环可利用二个相邻碳原子与上述单环系杂芳基稠合，而该苯基环的碳骨架上可经氟、氯或溴原子或经C1-3烷基或C1-3烷氧基取代，而上述5员单环系杂芳基的碳骨架可再经 C1-4烷基、三氟甲基、苯基或呋喃基取代且再经另一个C1-3烷基取代，上述基团的定义中述及的氨基与亚氨基可再被活体内可裂解的基团取代。 4

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