药物基因组学、药物蛋白质组学与现代药物研究<%=id%>

    药物遗传学、药物基因组学和药物蛋白质组学等生物技术手段已成为全新的现代药物研究的方法，并逐步成为发现新的药物治疗靶，鉴定先导化合物，论证它们的药理作用，研究它们的代谢规律及毒副作用的有效方法。药物开发性研究和药物的发现是不完全相同的，药物的发现是一个开拓性的过程，它涉及到疾病的机制、生物靶的选择和治疗疾病化合物的鉴定等研究；而药物开发性研究则是获得高效和安全的有效化合物，并使其逐步从临床试验走向市场。由于新药研究标准日益提高，致使药物开发性研究面临着临床研究的巨大成本，因此这些全新的、现代药物研究方法将极大地提高药物发现和药物研究的速度和效率，并将在指导临床研究和市场化策略等方面发挥根本性的作用。
    1基因组学与药物遗传学
    人类基因组计划的顺利实施，真正成为生命科学领域第一项巨大的科学工程，催生孕育了基因组学的诞生。基因组学知识的迅速拓展，已涉及到新药的研制和随后的临床应用领域。对于许多药物来说，它们的疗效和毒性存在很大的个体差异，因此需要测定这些变化的遗传基础以及按照他们的基因型进行治疗。遗传因素对于药物作用的影响可导致药动学（如吸收、分布、代谢、排泄）或药效学的差异性，或者在某些情况下，根据遗传因素的差异划分疾病的亚型。基因型影响药动学已有P450等位基因的差异对于药物代谢的影响得到证实。人们已通过严格定义的多态性来鉴定等位基因编码的酶，如P4502D6和P4502Cl9，业已建立的表型试验已用于测定这些多态性，基因型实验已能够预测在个体中这些酶何时处于药物代谢的低水平状态。人们已经能够常规地应用不同的P450基因型评价新药在临床试验中的疗效，这代表着以P450基因型为基础的个体化治疗的第一步。
    由于药物结合位点微妙构造的变化，就药物靶与药物作用的敏感性而言，药物作用的药效学受遗传差异的影响。药物的细胞攫取和排出，甚至药物靶的精确的生理功能也存在着个体差异。药物结合位点的遗传差异影响药物疗效的一个新例子是支气管扩张药沙丁醇胺（salbutamol，舒喘灵）。舒喘灵的作用靶是β-2-肾上腺素能受体（beta-2-adrenergic receptor），该药物作为激动剂发挥作用。人们在研究了269位哮喘儿童后发现，β-2-肾上腺素能受体上第16位氨基酸甘氨酸或精氨酸的变化与舒喘灵疗效的差异相关。舒喘灵对精氨酸纯合子（homozygous，在一定位点上具有一对相同等位基因）个体比对甘氨酸纯合子个体的作用强5倍。很明显，舒喘灵对哮喘的治疗作用依赖于药物靶和基因型的精细结构。
    在单因素疾病发病机制研究中发现，微妙的遗传学上的改变导致了药物作用的变化，但这一变化与基础药动学和药效学无关。应用HMGCoA还原酶抑制剂普伐他丁治疗冠状动脉粥样硬化的最新研究很能说明这一问题。在这一研究中，筛选出807位病人具有编码胆甾烯脂转移蛋白（CFTP，）的两个等位基因，该蛋白对高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的代谢起关键作用。病人分成两组，一组给予普伐他丁，另一组给予安慰剂治疗2年。在服用安慰剂的一组中，发现两个CETP 等位基因中的一个与动脉粥样硬化的发展有密切关系。服用普伐他丁的一组没有发现遗传水平的变化，普伐他丁对服用安慰剂一组的病人动脉粥样硬化没有任何作用，这一发现使得通过基因型预测哪些病人能够使用普伐他丁治疗。随着研究的深入，可以认为，不同的基因型和不同的疾病过程具有相关性，因此可以对许多重大的疾病进一步分类。
    哮喘病人的发病机制涉及到脂肪氧合酶（5-1ipoxygenase，ALOX5）途径，AIDX5途径的产物白细胞三烯与哮喘表型的表达有关，针对哮喘病人ALOX5途径的治疗失败表明，在这些病人中白细胞三烯不是哮喘表型表达的关键因素，在染色体10q11.2上，ALOX5基因的核心启动子的DNA序列家属改变与组织培养中启动子受体活性的减小有关，因为它们是AIOX5表达与转录的调控部分。因此，核心启动子DNA序列家

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