人参皂甙对动物学习记忆影响的研究进展

人参皂甙对动物学习记忆影响的研究进展

生成2007-07-1216:53:30来源：shouxi.net关键词：人参皂甙

人参皂甙(ginsenosides，gs)是人参生理活性的主要物质基础。目前已分离出多种单体，如ra类（ra1～6）、rb类（rb1～3）、rf、rg类（rg1～3）、rh类(rh1～2)、ro和f4等。人参皂甙对中枢神经系统作用广泛，如中枢兴奋、改善学习记忆、抗疲劳、抗衰老和增强机体的抗应激能力等。目前，国内外对人参皂甙在学习记忆中的作用的研究主要集中在行为学和中枢机制等方面。研究中常用人参总皂甙，如人参根皂甙（ginsengrootsaponins,grs）和人参茎叶皂甙（ginsengstem-leavesaponins,gsls），也有人用人参皂甙单体，如rg1、rb1和re等。

学习记忆的行为学研究

一、人参皂甙对正常动物学习记忆的影响人参皂甙对正常动物的学习记忆有明显促进作用，可提高分辨学习能力，加速条件反射的形成，促进记忆的获得、巩固和再现等。早在1950～60年代，就有研究发现，人参可以加速小白鼠和大鼠条件反射的形成。1980～90年代，国内外的研究［1，2］表明，人参皂甙可明显改善正常动物的学习记忆，提高方向辨别能力。曹颖林等［3］发现，中国人参茎叶皂甙可以提高大白鼠在mg-2型迷宫中条件性回避反应的出现率和分辨学习的正确率，并且前者的提高程度较后者更为显著。崔连华［4］则发现，大鼠腹腔注入gsls后可加快学习速度，但这种作用较慢，停药后效果达到最好且可持续一段时间。张均田、杨迎等［5，6］研究发现，用人参皂甙单体rb1和rg1喂养小鼠，短期内rg1可促进记忆的获得、巩固和再现，rb1则主要改善记忆的获得和再现；较长期两者均可促进动物成年后的学习和记忆获得过程，表现为跳台实验中错误次数减少，避暗实验中错误次数减少和进入暗室的潜伏期延长。

二、人参皂甙对学习记忆受损动物的影响以电休克、药物脑缺血和应激等制作学习记忆障碍模型，观察到人参皂甙对受损动物的学习记忆有明显的保护作用。（1）电休克曹颖林等［7］以电休克大鼠所致遗忘为记忆障碍的动物模型，发现gsls对正常大鼠学习记忆过程仅有微弱易化作用，对电休克大鼠短期记忆障碍有明显改善作用。他还发现gsls可以提高小鼠在穿梭箱条件性回避反应的出现率，缩短反应运动，明显改善记忆障碍［8］。王爱明［9］也发现了这一现象。（2）药物张磊等［2］采用一次性训练被动回避反应和水迷宫法，观察到人参皂甙可拮抗樟柳碱和亚硝酸钠造成的记忆巩固障碍以及40%乙醇造成的记忆再现缺损。马天才等［10，11］研究发现gsls和grs均能易化大鼠学习的获得和记忆的保持，改善东莨菪碱和环己酰亚胺所致的记忆障碍，并认为两者具有相似的药理作用。（3）脑缺血裘月等［12］用跳台法和避暗法观察到人参皂甙可对抗小鼠脑缺血再灌注引起的学习记忆障碍，lim等［1］认为，rb1可以保护海马神经元免受致死性缺血而致的损害，这可能是通过清除脑缺血和再灌注损伤产生的过多的自由基而起作用的。（4）应激高南南等［13］用小平台水环境法剥夺小鼠24h睡眠后，学习记忆能力明显下降，而西洋参皂甙100mg/kg、50mg/kg组对睡眠剥夺后小鼠学习记忆能力的损害有明显逆转作用，以100mg/kg组最好，通过对西洋参皂甙的薄层分析，认为西洋参皂甙所含单体与人参皂甙相同。

学习记忆促进作用的中枢机制

学习、记忆是一个极其复杂的心理、生理和生化过程。简单学习记忆可通过经典条件反射和操作性条件反射获得，复杂学习记忆则会引起中枢神经系统一系列生理生化的改变。目前，这方面的研究主要集中于人参皂甙对中枢神经递质、脑核酸和蛋白质合成、海马形态学的改变等方面。

一、人参皂甙对中枢神经系统神经递质代谢的影响学习记忆与中枢神经系统神经递质代谢有关。一般认为，中枢胆碱能系统、多巴胺系统和一氧化氮功能的提高对学习记忆产生有利影响。（1）胆碱能系统。有研究［14］认为，rg1和rb1是人参促智作用的主要有效成分，它们可增加胆碱能系统中乙酰胆碱的合成和释放，增强脑突出受体对胆碱的提取，同时提高m型胆碱受体的密度。yamaguchi等［15］发现，给东莨菪碱所致认知功能损害的大鼠重复腹腔注射rg1或re可提高大鼠的反应正确率和中隔胆碱乙酰转移酶（cholineacetyltransferase，chat）的活性并发生作用，但斜索、尾状核和海马的chat的活性却无变化。陈嘉峰等［16］发现，结扎蒙古沙土鼠左侧劲总动脉造成急性脑缺血后,脑组织内chat的活性和ach含量明显下降，非缺血侧ach含量无明显变化，而在缺血前腹腔注射人参皂甙能明显提高缺血侧chat活性和ach含量，非缺血侧ach的含量也被提高。salim等［17］也发现，rb1可增加前脑基底部chat的表达。（2）多巴胺系统。王爱明等［9］发现，grs和gsls能明显提高动物脑干、纹状体、海马等部位5-ht的含量，脑干5-ht含量的增多还可进一步影响额叶、纹状体的多巴胺能神经元的功能，引起尾核等脑区胆碱能神经功能的改变。曹颖林等［8］则发现，腹腔注射gsls可增加全脑去甲肾上腺素的含量。（3）一氧化氮。gillis等［18］认为，人参皂甙对学习记忆的保护作用可能与促进脑内一氧化氮的合成有关。

二、人参皂甙对中枢神经系统脑核酸和蛋白质合成的影响长期记忆通过细胞核特殊rna结构的变化得以经久保存，新事物产生的新蛋白质在几分钟内可构成记忆系统的新内容。人参皂甙对脑内蛋白质、rna、dna的合成均有促进作用［2，17］。salim等［17］发现，rb1可增加前脑基底部trkamrna和海马神经生长因子mrna的表达，其它的神经营养因子（如脑源神经营养因子和神经营养因子-3）、基因编码的神经肽(如前脑啡肽和前速激肽原)及淀粉样蛋白前体却没有变化。并由此认为rb1对学习记忆的促进作用可能与神经营养系统有关。liu等［19］发现rg1可增强大鼠海马c-fos基因表达和提高海马camp的水平，并认为这可能参与rg1促进学习记忆和抗衰老的中枢机制。

三、人参皂甙对海马形态学的影响研究表明，记忆的形成和保持与海马神经元长时程突触增强效应（long-termpotentiation,ltp）有关［20］。通过促进海马苔藓纤维出芽等神经元的变化而提高神经元核内核糖核蛋白基因（rdna）的转录活性、促进蛋白质的合成和增强海马突触的传递功效，可能是人参皂甙诱发海马ltp和促进大鼠学习记忆的神经物质基础。杨迎等［6］发现，rb1和rg1均可促进幼鼠身体发育和脑神经发育，并易化小鼠成年后的记忆获得过程，较长期给予rb1和rg1可明显增加小鼠海马区ca3锥体细胞上层的突触数目。汪健等［21～23］发现人参皂甙不仅可以提高海马ca1、ca3区和齿状回nmda受体的数目及活性，而且能增加ca3区锥体细胞、齿状回颗粒细胞嗜银核仁组织者区（silver-nucleolarorganizerregion,ag-nor）和海马突触的数目及单个突触面积，同时还可使大鼠的苔藓纤维末梢出芽提高1～3倍。

结语与展望

近年来，对人参皂甙对动物学习记忆影响的研究不断深入，并已逐渐从单一的行为学研究走向行为观察和机制探讨二者并重，从人参总皂甙的宏观研究走向筛选对学习记忆有效的单体进行研究。下一步需要继续加强对海马的形态及功能、第二信使系统及胆碱能和单胺类递质系统的功能等方面的研究，这有助于进一步探明人参皂甙的药理作用和学习记忆的中枢机制。

人参皂甙对动物学习记忆影响的研究进展"人参皂甙(ginsenosides，gs)是人参生理活性的主要物质基础。目前已分离出多种单体，如ra类（ra1～6）、rb类（rb1～3）、rf、rg类（rg1～3）、rh类(rh1～2)、ro和f4等。人参皂甙对中枢神经系统作用广泛，如中枢兴奋、改善学习记忆、抗疲劳、抗衰老和增强机体的抗应激能力等。目前，国内外对人参皂甙在学习记忆中的作用的研究主要集中在行为学和中枢机制等方面。研究中常用人参总皂甙，如人参根皂甙（ginsengrootsaponins,grs）和人参茎叶皂甙（ginsengstem-leavesaponins,gsls），也有人用人参皂甙单体，如rg1、rb1和re等。

学习记忆的行为学研究

一、人参皂甙对正常动物学习记忆的影响人参皂甙对正常动物的学习记忆有明显促进作用，可提高分辨学习能力，加速条件反射的形成，促进记忆的获得、巩固和再现等。早在1950～60年代，就有研究发现，人参可以加速小白鼠和大鼠条件反射的形成。1980～90年代，国内外的研究［1，2］表明，人参皂甙可明显改善正常动物的学习记忆，提高方向辨别能力。曹颖林等［3］发现，中国人参茎叶皂甙可以提高大白鼠在mg-2型迷宫中条件性回避反应的出现率和分辨学习的正确率，并且前者的提高程度较后者更为显著。崔连华［4］则发现，大鼠腹腔注入gsls后可加快学习速度，但这种作用较慢，停药后效果达到最好且可持续一段时间。张均田、杨迎等［5，6］研究发现，用人参皂甙单体rb1和rg1喂养小鼠，短期内rg1可促进记忆的获得、巩固和再现，rb1则主要改善记忆的获得和再现；较长期两者均可促进动物成年后的学习和记忆获得过程，表现为跳台实验中错误次数减少，避暗实验中错误次数减少和进入暗室的潜伏期延长。

二、人参皂甙对学习记忆受损动物的影响以电休克、药物脑缺血和应激等制作学习记忆障碍模型，观察到人参皂甙对受损动物的学习记忆有明显的保护作用。（1）电休克曹颖林等［7］以电休克大鼠所致遗忘为记忆障碍的动物模型，发现gsls对正常大鼠学习记忆过程仅有微弱易化作用，对电休克大鼠短期记忆障碍有明显改善作用。他还发现gsls可以提高小鼠在穿梭箱条件性回避反应的出现率，缩短反应运动，明显改善记忆障碍［8］。王爱明［9］也发现了这一现象。（2）药物张磊等［2］采用一次性训练被动回避反应和水迷宫法，观察到人参皂甙可拮抗樟柳碱和亚硝酸钠造成的记忆巩固障碍以及40%乙醇造成的记忆再现缺损。马天才等［10，11］研究发现gsls和grs均能易化大鼠学习的获得和记忆的保持，改善东莨菪碱和环己酰亚胺所致的记忆障碍，并认为两者具有相似的药理作用。（3）脑缺血裘月等［12］用跳台法和避暗法观察到人参皂甙可对抗小鼠脑缺血再灌注引起的学习记忆障碍，lim等［1］认为，rb1可以保护海马神经元免受致死性缺血而致的损害，这可能是通过清除脑缺血和再灌注损伤产生的过多的自由基而起作用的。（4）应激高南南等［13］用小平台水环境法剥夺小鼠24h睡眠后，学习记忆能力明显下降，而西洋参皂甙100mg/kg、50mg/kg组对睡眠剥夺后小鼠学习记忆能力的损害有明显逆转作用，以100mg/kg组最好，通过对西洋参皂甙的薄层分析，认为西洋参皂甙所含单体与人参皂甙相同。

学习记忆促进作用的中枢机制

学习、记忆是一个极其复杂的心理、生理和生化过程。简单学习记忆可通过经典条件反射和操作性条件反射获得，复杂学习记忆则会引起中枢神经系统一系列生理生化的改变。目前，这方面的研究主要集中于人参皂甙对中枢神经递质、脑核酸和蛋白质合成、海马形态学的改变等方面。

一、人参皂甙对中枢神经系统神经递质代谢的影响学习记忆与中枢神经系统神经递质代谢有关。一般认为，中枢胆碱能系统、多巴胺系统和一氧化氮功能的提高对学习记忆产生有利影响。（1）胆碱能系统。有研究［14］认为，rg1和rb1是人参促智作用的主要有效成分，它们可增加胆碱能系统中乙酰胆碱的合成和释放，增强脑突出受体对胆碱的提取，同时提高m型胆碱受体的密度。yamaguchi等［15］发现，给东莨菪碱所致认知功能损害的大鼠重复腹腔注射rg1或re可提高大鼠的反应正确率和中隔胆碱乙酰转移酶（cholineacetyltransferase，chat）的活性并发生作用，但斜索、尾状核和海马的chat的活性却无变化。陈嘉峰等［16］发现，结扎蒙古沙土鼠左侧劲总动脉造成急性脑缺血后,脑组织内chat的活性和ach含量明显下降，非缺血侧ach含量无明显变化，而在缺血前腹腔注射人参皂甙能明显提高缺血侧chat活性和ach含量，非缺血侧ach的含量也被提高。salim等［17］也发现，rb1可增加前脑基底部chat的表达。（2）多巴胺系统。王爱明等［9］发现，grs和gsls能明显提高动物脑干、纹状体、海马等部位5-ht的含量，脑干5-ht含量的增多还可进一步影响额叶、纹状体的多巴胺能神经元的功能，引起尾核等脑区胆碱能神经功能的改变。曹颖林等［8］则发现，腹腔注射gsls可增加全脑去甲肾上腺素的含量。（3）一氧化氮。gillis等［18］认为，人参皂甙对学习记忆的保护作用可能与促进脑内一氧化氮的合成有关。

二、人参皂甙对中枢神经系统脑核酸和蛋白质合成的影响长期记忆通过细胞核特殊rna结构的变化得以经久保存，新事物产生的新蛋白质在几分钟内可构成记忆系统的新内容。人参皂甙对脑内蛋白质、rna、dna的合成均有促进作用［2，17］。salim等［17］发现，rb1可增加前脑基底部trkamrna和海马神经生长因子mrna的表达，其它的神经营养因子（如脑源神经营养因子和神经营养因子-3）、基因编码的神经肽(如前脑啡肽和前速激肽原)及淀粉样蛋白前体却没有变化。并由此认为rb1对学习记忆的促进作用可能与神经营养系统有关。liu等［19］发现rg1可增强大鼠海马c-fos基因表达和提高海马camp的水平，并认为这可能参与rg1促进学习记忆和抗衰老的中枢机制。

三、人参皂甙对海马形态学的影响研究表明，记忆的形成和保持与海马神经元长时程突触增强效应（long-termpotentiation,ltp）有关［20］。通过促进海马苔藓纤维出芽等神经元的变化而提高神经元核内核糖核蛋白基因（rdna）的转录活性、促进蛋白质的合成和增强海马突触的传递功效，可能是人参皂甙诱发海马ltp和促进大鼠学习记忆的神经物质基础。杨迎等［6］发现，rb1和rg1均可促进幼鼠身体发育和脑神经发育，并易化小鼠成年后的记忆获得过程，较长期给予rb1和rg1可明显增加小鼠海马区ca3锥体细胞上层的突触数目。汪健等［21～23］发现人参皂甙不仅可以提高海马ca1、ca3区和齿状回nmda受体的数目及活性，而且能增加ca3区锥体细胞、齿状回颗粒细胞嗜银核仁组织者区（silver-nucleolarorganizerregion,ag-nor）和海马突触的数目及单个突触面积，同时还可使大鼠的苔藓纤维末梢出芽提高1～3倍。

结语与展望

近年来，对人参皂甙对动物学习记忆影响的研究不断深入，并已逐渐从单一的行为学研究走向行为观察和机制探讨二者并重，从人参总皂甙的宏观研究走向筛选对学习记忆有效的单体进行研究。下一步需要继续加强对海马的形态及功能、第二信使系统及胆碱能和单胺类递质系统的功能等方面的研究，这有助于进一步探明人参皂甙的药理作用和学习记忆的中枢机制。

奥沙西泮(oxazepam)半衰期为5～15h,排除较快，蓄积少，多用于治疗急性焦虑症或老年焦虑。

阿普唑仑(alprazolam)或劳拉西泮(lorazepam)均为中短半衰期的药物，目前主要用于急性焦虑症或惊恐性障碍(panicdisorder)，显效较快。

3.1.2常用治疗睡眠障碍的bzd艾司唑仑(estazolam，即舒乐安定)用于入睡困难或睡眠中断者。三唑仑(triazolam)或米达唑仑(midazolam)两者均为超短半衰期的bzd，当前用于治疗入睡困难者。

氟西泮(flurazepam)可延长睡眠时数并减少睡眠中断。以上各种以催眠性能为主的bzd不需合并用药，长期用药后不应突然中断而须逐减并撤除。

3.1.3以控制激动为主的bzd目前以氯硝西泮为代表，口服或注射可控制阿片戒断时的激动不安或焦虑症时的惊恐发作，口服1～2mg/次,bid或tid；或肌注2mg。氯硝安定小剂量口服(1～2mg,bid或tid)可控制冲动性障碍或人格异常者的激情发作。

3.1.4bzd与药物依赖［9，10］据近年研究，治疗剂量的各种bzd药物皆具有依赖潜力，使用过久均可形成药物依赖性。其中，短作用时间的三唑仑或米达唑仑成瘾性最强。阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮次之；长作用bzd如地西泮等最低。依赖性形成后，成为低用量的bzd成瘾，即中断用药后的失眠或焦虑的症状反跳及渴望重新用药的心理内驱力。低用量bzd依赖性，有别于毒品成瘾，属于医源性成瘾，可采取治疗措施逐步戒除。治疗成功者不乏其人，不应形成心理负担。

bzd依赖问题在于早期防止，即立足于合理短期按规范用药，不应无休止地长期滥用。近来有一种重复、重叠使用bzd药物的倾向，尤应注意避免。焦虑症不须使用2种或2种以上的bzd药物，如某种bzd疗效不佳时应修正诊断或转诊至专科医生改变治疗方案。叠加合并使用bzd将加速产生依赖性或由于肌无力而引起摔伤，故应引以为戒。

3.2新型抗焦虑药物

5-ht1a激动剂丁螺环酮(buspizone)是非bzd药物的首创药，通过激动脑内5-ht1a受体作用于抑制性前膜自身受体来改变焦虑情绪。丁螺环酮属于全新类型的抗焦虑药，它不产生镇静作用，无肌松作用，长期使用也无戒断症状。惟本品起效徐缓，需数周才能发挥作用，不如bzd那么快速，但长期应用无成瘾性，仅可发生短暂恶心、头昏或不安等不良反应，因此，药理学界与临床人员对本药的评价尚未一致。

4抗躁狂药物［11～14］

4.1经典抗躁狂药物碳酸锂

这里讲的抗躁狂药物(anti-manicepisodedrug)并非泛指控制兴奋躁动的药品，指的是控制情感性精神病躁狂发作的药物。代表药是碳酸锂，除了治疗躁狂发作外，它对躁狂抑郁发作的双相情感障碍也具有防止反复发作的效果，长期使用维持量为(0.75～1.0g/d)可使50%～70%患者减少或防止发作。这一治疗方案已成为经典用药。

碳酸锂的使用范围很窄，不能广泛用于各种精神障碍，而且因为这种无机化合物的有效治疗量与中毒量相近，在系统治疗时需监测血锂含量来指导用量，否则可发生轻重不等的中毒症状，救治不当可引起死亡。

小量碳酸锂近年也用于治疗难治性抑郁症，称为锂的强化治疗(lithiumaugmentation,即la)，对部分抑郁症可提高疗效。使用量不超过0.75～1.0g/d。锂的其他适应证应由专科医生决定，基层缺乏血锂测定设施、更缺乏经验者不能盲目试用。

4.2新型抗躁狂药物

近年若干抗癫痫药也用于防止躁郁症的反复发作，而且颇有成效，使用较多者为卡马西平。卡马西平用治疗剂量(600～1000mg)的维持疗法也可同样减少躁狂或抑郁发作。对快速循环型躁郁症单独使用碳酸锂治疗无效者，也可试用小量卡马西平合并小剂量碳酸锂，以减少发作。此外，卡马西平近年用于治疗情感不稳定的人格障碍或癫痫人格者也卓有成效，使用安全。丙戊酸钠也具有与卡马西平的相