1829年德国化学家德贝莱(J.Dobereiner)发现当时已知的44种元素中有15种元素可分成5组，每组的三个元素性质相似，而且中间元素的相对原子质量约为较轻和较重的两个元素相对原子质量之和的一半。例如，钙、锶、钡性质相似，锶的相对原子质量大约是钙和钡的相对原子质量之和的一半。氯、溴、碘，锂、钠、钾等组元素的情况类似，由此提出了“三素组”的概念，为发现元素性质的规律性打下了基础。
1859年，24岁的俄国彼得堡大学年轻讲师门捷列夫来到德国海德堡大学本生的实验室进修。当年，本生和基尔霍夫发明了光谱仪，用光谱发现了一些新元素，掀起一股发现新元素热。次年，门捷列夫出席了在化学史上具有里程碑意义的德国卡尔斯鲁厄化学大会。门捷列夫回忆道：“我的周期律的决定性时刻在1860年，我……在会上我聆听了意大利化学家康尼查罗的演讲……正是当时，元素的性质随原子量(相对原子质量)递增而呈现周期性变化的基本思想冲击了我。”此后，门捷列夫为使他的思想信念转化为科学理论，作出了10年艰苦卓绝的努力，系统地研究了元素的性质，按照相对原子质量的大小，将元素排成序，终于发现了元素周期律——元素的性质随相对原子质量的递增发生周期性的递变。
在门捷列夫时代，没有任何原子结构的知识，已知元素只有63种，元素大家族的信息并不完整，而且当时公认的许多元素的相对原子质量和化合价是错误的，确定元素在周期系中的次序——原子序数是十分困难的。门捷列夫通过对比元素的性质和相对原子质量的大小，重新测定了一些元素的相对原子质量，先后调整了17种元素的序列。例如，门捷列夫利用他人的成果，确认应将铍的相对原子质量从14纠正为9，使元素按相对原子质量递增的序位从H—Li—B—C—N—Be—O—F纠正为H—Li—Be—B—C—N—O—F。经过诸如此类的调整元素顺序，元素性质的周期性递变规律才呈现出来：从锂到氟，金属性渐次下降，非金属性渐次增强，从典型金属递变为典型非金属；序列中元素的化合价的渐变规律也得以显露：从锂到氮，正化合价从+1递增到+5；从碳到氟，负化合价从-4下降为-1。门捷列夫敏感地认识到当时已知的63种元素远非整个元素大家族，大胆地预言了11种尚未发现的元素，为它们在相对原子质量序列中留下空位，预言了它们的性质，并于1869年发表了第一张元素周期表。
值得一提的是，敢于宣布自己发现了一条普遍规律，创造一个理论，是需要很大勇气的。早在1864年，德国化学家迈耶尔(L Meyer)在他的《现代化学理论》一书中已明确指出：“在原子量的数值上存在一种规律性，这是毫无疑义的。”而且他在该书中画了一张跟门捷列夫第一张周期表十分相似的元素表格；他还于1870年发表了一张比1869年门捷列夫发表的周期表更完整的元素周期表。1880年，迈耶尔坦言道：“我没有足够的勇气去作出像门捷列夫那样深信不疑的预言。”他之所以没有勇气，在他1870发表的有关元素周期性的文章里有答案，他说：“在差不多每天都有许多新事物出现的领域里，任何概括性的新学说随时都会碰到一些事实，它们把这一学说加以否定。这种危险的确是存在的……因此我们必须特别小心。”迈耶尔比门捷列夫早几年也在本生的实验室里工作过。
门捷列夫发表的第一张周期表对我们来说，已经不太好懂了，因为它并不完整。例如，门捷列夫周期表里没有稀有气体。后来的化学发现终于使门捷列夫元素周期系变得完整。到1905年，维尔纳(A.Werner，1913年诺贝尔奖获得者)制成了现代形式的元素周期表，而当时还不知道原子序数的实在物理意义。1913年，英国物理学家莫斯莱发现，门捷列夫周期表里的原子序数原来是原子的核电荷数。从此，元素周期律被表述为：元素的性质随核电荷数递增发生周期性的递变。
