一小分子物质可助清除旧蛋白质

美国科学家发现了一种小分子物质，可以帮助人类细胞摆脱阿尔茨海默氏病以及其他神经退行性疾病中存在的错误折叠或损毁的蛋白质。这一研究发表于《自然》杂志（467卷，7312期）上，其成果将有助于开发治疗神经退行性疾病的新药。细胞不断地制造和清除蛋白质，这一过程依赖于新蛋白质的制造速度以及旧蛋白质的清除速度之间的平衡。其中，蛋白质的清除是通过一个复杂的蛋白质废物处理系统——蛋白质酶体完成的。将被清除的蛋白质被系统用一种被称为“泛素”的小分子物质标记。泛素结合于这些蛋白质之上，并常常形成长链。细胞的蛋白质酶体通过识别这些泛素化的蛋白质而将它们降解、清除。如果这一精密的系统出现功能障碍，毁坏或错误折叠的蛋白质将在细胞内积累，并且可能累积毒性。许多疾病，包括帕金森氏病、Creutzfeldt-Jakob病以及阿尔茨海默氏病都与这些错误蛋白质的累积有关。为了更好地弄清导致这种功能障碍的原因，一支由哈佛大学医学院细胞生物学教授Daniel Finley和Randall King博士领导的研究队伍瞄准了一种被称为Usp14的酶。他们发现，当被激活时，Usp14能够解离泛素链，降低蛋白质酶体清除细胞损毁蛋白质的活性。这样的话，细胞制造新蛋白质的速度将快于它自身清除旧蛋白质的速度，从而积聚更多的蛋白质。研究者想看看他们是否能够找到一种分子来抑制Usp14，从而使得蛋白质酶体更加有效地发挥作用。为了筛选出这种选择性的抑制剂，研究者开发了一种特殊的筛选方法。利用这种方法共筛选了63000种化合物，从中寻找出了能够选择性地抑制Usp14并且能够轻松渗透进细胞内的化合物，其中作用最强的是一种被称为“IU1”的小分子。研究者还发现，在培养的人和小鼠细胞中，IU1能够有效抑制Usp14并且能使蛋白质酶体更快地处理蛋白质。换句话说，将IU1加入细胞后可以促进蛋白质酶体的活性。虽然IU1的作用机制仍在研究，不过科学家们初步认为，IU1是通过抑制Usp14修饰泛素链来发挥作用的。IU1以及用来筛选IU1的实验方法的专利正在申请中。 King博士表示，除了发现IU1，这一研究还阐明了蛋白质酶体先前并不被了解的一些功能。科学家原来认为蛋白质酶体并不参与蛋白质降解速度的调节，而是其他的蛋白质与泛素一起调节这一过程。“我们的研究表明，存在另一种水平的速度调控，在这一水平上，蛋白质酶体降解这些泛素化蛋白质的速度也是受调控的。”King博士补充说，“在这一通路上，似乎有多种调控步骤。” Finley博士预测，随着人们对错误折叠蛋白质与人类疾病之间的关系更为充分地了解，科学家们对于蛋白质酶体的兴趣将愈发浓厚。尽管大部分的研究焦点集中于抑制蛋白质酶体的功能，但也可能开发一种激活蛋白质酶体活性的药物，这将同样具有优势。King博士也表示，这一研究对于药物的开发具有深远意义，因为这类潜在的药物将不仅能够治疗神经退行性疾病，还可以治疗包括与错误折叠蛋白质积累相关的其他疾病。（来源：中国医药报赵昔良）