研究揭示紫杉醇化疗耐受之谜

化疗是目前临床上治疗恶性肿瘤的最重要手段之一，然而由于肿瘤细胞常常会对化疗药物产生耐药而导致患者对治疗不再敏感，最终导致化疗失败甚至疾病复发。近年来科学家们针对肿瘤耐药机制开展了大量的研究工作，研究结果表明肿瘤耐药与药物摄取减少，排出增多，活化减少，失活增加，DNA损伤修复增加，DNA甲基化以及信号传导通路异常等多种机制相关。在最新一期的《自然》（Nature）杂志上两个研究小组将肿瘤的耐药机制指向了同一基因——FBW7。这一研究发现有助于肿瘤学家预测化疗患者将对紫杉醇及类似活性药物产生的药物反应，并为癌症治疗指明了新的研究靶点。紫杉醇是目前临床上应用最广泛的一类化疗药物。紫杉醇可通过促进微管聚合和稳定已聚合微管导致细胞内大量微管积聚，从而最终干扰细胞的各种功能，使细胞分裂停止于有丝分裂其，阻断细胞的正常分裂。大量研究表明紫杉醇对于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤等多种肿瘤有着广谱的疗效。然而近年来临床亦有不少病例报道患者在接受紫杉醇治疗后显示药物耐受，最终导致治疗失败。在第一篇论文中，Wertz和同事发现接受紫杉醇以及另一种抗微管药物长春新碱治疗后的反应细胞内的促存活蛋白MCL1显著降低。在进一步的研究中，她们证实一种已知的肿瘤抑制因子FBW7在泛素-蛋白酶体介导的MCL1蛋白降解中发挥了关键性的作用。过去的研究证实FBW7缺陷与多种癌症包括乳腺癌和结肠癌相关。Wertz等观察到FBW7缺陷的卵巢癌和结肠癌细胞中表达高水平的MCL1蛋白，并且更易于对抗微管药物产生耐受。在另一篇论文中，来自美国柏斯以色列狄肯尼斯医学中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）Wenyi Wei以及同事针对FBW7在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞中的效应进行了研究，发现FBW7缺陷的T-ALL细胞中Jun、Myc 及 notch 1蛋白呈高水平表达。正常情况下这些蛋白高表达通常会诱导细胞发生凋亡，而FBW7缺陷的T-ALL细胞却未表现出这一效应。Wenyi Wei与同事在进一步的研究中得到了与Wertz一样的研究结论：在缺失FBW7蛋白的情况下，细胞无法降解MCL1，从而使得细胞逃逸了凋亡。此外，Wenyi Wei和他的同事还证实了FBW7与肿瘤药物耐受之间的联系。在实验中，Wenyi Wei等尝试用一种实验性药物处理FBW7缺陷的T-ALL细胞，发现细胞对药物不敏感。而当他们利用索拉菲尼降低细胞中的MCL1水平后，发现这些细胞对实验性药物恢复了敏感性。弗莱德•哈钦森癌症研究中心的肿瘤学家和分子生物学家Bruce Clurman对这一研究结果发表评论称这是令人感到兴奋的发现，但他同时强调目前取得的还仅是初步结果。他指出FWB7对肿瘤细胞中的多种蛋白均具有破坏效应，而不仅仅是MCL1。“当你扰乱FBW7时，很难确定下游的哪些靶分子在肿瘤发生中发挥了怎样的效应。这两项研究重要集中研究了FBW7对MCL1的调控作用，这有可能离完整的故事还有一定的距离，”Bruce Clurman说。阿尔伯特爱因斯坦医学院的肿瘤生物学家Hayley McDaid建议进一步研究紫杉醇类药物治疗癌症患者的档案。她认为如果Wertz等的结论确实成立的话，研究人员应致力探究FBW7与紫杉醇反应之间的相互关系。“对这些样本做一些序列分析是非常有必要的，”Hayley McDaid说道。（来源：生物通何嫱）