科学家揭示DNA去甲基化机制

近日来自美国约翰·霍金斯大学的科学家们在人类肾细胞和成年小鼠脑组织中解析了促使DNA序列发生与癌症、精神疾病及神经退行性疾病相关的关键性化学改变——DNA去甲基化的机制。相关研究论文在线发表在新一期的《细胞》（Cell）杂志上。 DNA是生物遗传密码的携带者和传递者，DNA的核苷酸序列是遗传信息的重要贮存形式。DNA通过转录的方式合成信使RNA，并最终指导合成功能性蛋白而执行细胞的各种生理任务，延续生物体机能。当在DNA的某些特殊位点的碱基上添入或除去甲基基团化学修饰时，则有可能引起染色体结构、DNA构象、DNA稳定性以及DNA与蛋白质相互作用方式发生改变，从而影响基因表达。 “通过这些研究我们了解了与人类发育及癌症和退行性疾病等相关的DNA甲基化状态改变的相关过程及机制，”美国约翰·霍金斯大学医学院细胞工程学研究所干细胞项目主任、神经病学与神经科学系教授宋洪军（Hongjun Song）说道。在这篇文章中研究人员首先利用几种不同的化合物诱导细胞DNA上的胞嘧啶（C）发生甲基化改变，并在随后观察了甲基化胞嘧啶（mC）的变化。在两天里，研究人员并未观察到发生任何改变，然而当他们将一种称为TET1的蛋白添加到细胞中时，发现某些甲基化的胞嘧啶转化为了羟甲基胞嘧啶(hmC)，而某些则逆转为普通的胞嘧啶，这表明TET1促使DNA上的胞嘧啶发生了脱甲基化。而当研究人员向细胞中加入另一种Apobec1蛋白时，发现脱甲基化过程得以进一步增强。 “我们的研究清楚地揭示了DNA去甲基化的机制。研究结果表明细胞通过TET1促使DNA上的甲基化胞嘧啶转变为羟甲基胞嘧啶，而Apobec 1则进一步促使羟甲基化胞嘧啶转变为胞嘧啶，”宋洪军教授说。在接下来的试验中，研究人员对过去发表的一项研究工作展开了更深入的研究。在当时发表的研究论文中宋洪军曾证实电休克治疗（ECT）中的电刺激可促使小鼠中大脑细胞的生长，这一效应有可能是DNA甲基化状态改变的结果。在新研究中，研究人员将研究小鼠分为ECT样电刺激处理组及对照组，然后利用遗传工具结合PCR技术对来自这些小鼠大脑组织细胞中的基因组微小区域进行了扩增，随后对这些DNA片段上胞嘧啶状态进行了比较分析。利用先进的基因测序技术，研究人员分析了两组小鼠脑细胞中DNA特殊区域的胞嘧啶甲基化状态包括普通胞嘧啶、甲基化胞嘧啶、羟甲基胞嘧啶。研究结果表明ECT确实诱导DNA发生了去甲基化，而TET1是这一过程的关键性作用因子。 “在这一研究中我们发现了与DNA去甲基化相关的两个分子及相关的两种信号途径，揭示了调控DNA去甲基的机制。新研究发现为我们针对这一重要的过程开发出与表观遗传学异常相关疾病的有效治疗策略指明了新方向，”宋洪军说道。（来源：生物通何嫱）