科学家阐明抗流感药物分子机理

人类与流感的战争，从未停止过。流感病毒就像一个难以捉摸的对手，它有时微不足道，有时却又十分致命。人类从未远离它，但又难以认识它。进入分子生物学时代，科学家借助新的实验手段，终于能深入这场战争的腹地，摸清这个敌人的样貌。 2009年，美籍青年科学家Christopher Jr Vavricka受中科院“外籍青年科学家计划”资助，到中科院微生物所高福课题组开展博士后研究。两年下来，他同实验室成员一道，在流感病毒与结构免疫学方面取得了许多重要进展，也为中科院国际科技合作注入了新的血液。 10月21日，《公共科学图书馆—病原学》杂志发表了Vavricka等人的最新研究，该研究第一次从蛋白水平上，系统全面地比较了4种抗流感药物对流感病毒上3种不同结构蛋白的抑制效果和结合模式差异。 保守的神经氨酸酶 流感病毒的高度变异性，是人类难以攻克流感的关键。因此，科学家们开始在千变万化的流感病毒上寻求不变的地方。神经氨酸酶（NA）是位于流感病毒囊膜表面的重要糖蛋白，在病毒侵染末期催化新生病毒颗粒的释放，帮助病毒粒子迁移。 NA功能上的重要性和结构上的保守性，使它成为重要的药物靶点。达菲（Oseltamivir）和乐感清（Zanamivir）就是根据NA结构设计的传统靶向性抑制剂。 A型流感病毒的NA有9个血清型：N1~N9，根据序列特点，它们可分为两组：第一组（N1，N4，N5和N8）和第二组（N2，N3，N6，N7和N9）。第一组和第二组NA最主要的区别在于第一组NA的酶活区域有一个150-洞。在2009甲型H1N1大流感暴发之际，微生物所高福研究员带领课题组研究人员启动了对2009甲型H1N1大流感NA蛋白的相关研究。 2010年，研究人员发现，09N1序列上属于第一组NA成员，结构上却缺乏了第一组NA所特有的150-洞，该研究成果发表在《自然—结构与分子生物学》上。高福课题组对流感病毒的深刻理解获得了国内外同行的广泛关注。Vavricka也应邀在《科学通报》杂志上撰写封面文章，对2009甲型H1N1流感病毒表面两个重要蛋白——血凝素（HA）和NA的特点作了详细分析。 破解药物作用奥秘 然而，道高一尺，魔高一丈。随着达菲给药的增多，2009年8月14日，香港出现了首例对达菲呈抗药性的“甲流”病例。同年11月，英美两国在同一天报告了9例抗药病例。耐药毒株的出现，加速了一些新型NA抑制剂的研发。2010年4月，日本批准使用了Laninamivir及其前药CS-8958，用于治疗对达菲具有抗药性的流感病毒感染。此前，人们已经在病毒水平上了解了几种抗甲流药物的抑制效果，但要真正与这个狡猾的对手过招，人类的认识恐怕还要深入到蛋白水平。为了系统评价传统和新型NA抑制剂与不同组NA的结合模式和结构特征，Vavricka等选取N5、09N1和1957大流感的N2为研究对象，它们分别代表典型的第一组NA成员，非典型的第一组NA成员和典型的第二组NA成员，系统比较了这些体外制备的蛋白与4种NA抑制剂：达菲、乐感清、Laninamivir和CS-8958的结合特点。 Vavricka等人反复做了不下50次实验，终于拿到了可重复的结果。他们发现，两种新药Laninamivir和CS-8958与不同NA结合有组的偏好型，对第一组NA的抑制效果更好，研究人员还进一步解析了它们的结构基础。 “新药与达菲相比，与NA的结合没有那么紧密。但是它们对蛋白功能的抑制时间较长，因此属于长效药。”文章第一作者Vavricka告诉《科学时报》记者。研究人员还发现，CS-8958与09N1和N2结合的模式差别很大，却与09N1-Oseltamivir的结合模式有一定的相似性，这些结果都为Osletamivir结合和耐受NA有组特异性的观点提供了新的视角。课题组一位工作人员评价称：“这项研究虽然比较基础，但它比较了4种药物对3种蛋白的抑制效果，能够为药物设计提供新的思路。”（来源：科学时报丁佳）&n

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