肝癌研究取得新进展

麻省总医院分子生物部，糖尿病研究所，癌症研究中心，哈佛医学院的科学家在最新的《癌细胞》（Cancer Cell）上发表肝癌研究新进展“Mst1 and Mst2 Maintain Hepatocyte Quiescence and Suppress Hepatocellular Carcinoma Development through Inactivation of the Yap1 Oncogene”。在果蝇模型中，Hippo-Lats-Yorkie信号通路参与细胞过度生长，以及肿瘤的发生。在哺乳动物中，类似Hippo-Lats-Yorkie的是Mst1和Mst2。这项新的研究发现，Mst1和Mst2在肝细胞癌的发展过程中具有抑制癌症发生的作用。 Hippo肿瘤抑制途径是控制果蝇组织大小的一个关键的信号途径。Hippo信号途径通过促进细胞凋亡和细胞周期停滞来限制组织的大小。而且携带hippo突变的果蝇，其成熟结构会发生严重的过度生长。 Hippo途径一直被认为是通过转录共活化因子Yorkie的磷酸化来调节基因表达，进而执行这种限制组织尺寸的功能。蛋白激酶MST(Mammalian Sterile20-like Kinase)是各种组织都有表达的丝氨酸/苏氨酸（Serine/Threonine）蛋白激酶。属于人丝氨酸/苏氨酸激酶的哺乳动物STE20样激酶(MST)，与芽殖酵母激酶 SPS1 和STE2在其激酶结构域上具有相当大的同源性。当在 HeLa细胞中稳定表达时，MST 通过加速胱冬蛋白酶3的活化使细胞对死亡受体介导的细胞凋亡高度敏感。这些发现表明，MST1和MST2在胱冬蛋白酶激活的细胞凋亡的上游和下游都起作用。细胞凋亡中MST1被胱冬蛋白酶切割和激活，能诱导细胞凋亡形态上的改变如染色质凝聚。哺乳动物STE20样激酶2 (Mst2) 与先前鉴定的 Mst1蛋白激酶很相似 (78% 相同，88% 相似) 。Northern 分析表明，MST2 mRNA在成人肾、骨骼和胎盘组织中高水平表达，在成人心、肺、肝和脑组织中表达水平非常低。体外激酶试验表明，Mst2 能对外源底物进行磷酸化，也能对其本身进行磷酸化，磷酸化氨基酸分析表明，它是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在新的研究中，科学家们发现Mst1/Mst2的缺失将导致Yap1 Ser127抑制剂缺失，诱发细胞过度生长导致肝细胞癌（HCC）的发生。若重新表达Mst1/Mst2，将促进Yap1 Ser127磷酸化，抑制它们的促癌功能。这些研究结果表明，Mst1/Mst2具有明显的抑制Yap1 Ser127的功能，这是抑制人类肝细胞癌的发生的重要调控机制。（来源：生物通小茜）