研究发现多个癌症体细胞突变

来自Genentech、Affymetrix和宾夕法尼亚州立大学的研究人员使用错配修复检测技术和互补方法，发现了几种人类癌症中的体细胞突变，文章发表在7月28日的《自然》（Nature）在线版上。研究人员聚集于几百个乳腺、肺、卵巢、前列腺和胰腺肿瘤中大约1500个编码基因，发现了近2600个体细胞突变，包括2400多个过去未曾报道过的。正如预料的那样，突变种类和突变频率随肿瘤类型而异，不过多个受影响的基因往往落入肿瘤相关的通路。 Genentech的分子生物学专家，同时也是文章的通讯作者Somasekar Seshagiri及其同事使用了错配修复检测技术以及Affymetrix的tiling array技术，检测441个肿瘤中大约400万个DNA碱基中的体细胞突变，这些肿瘤包括183个乳腺肿瘤、134个肺部肿瘤、58个卵巢肿瘤、58个前列腺肿瘤和8个胰腺肿瘤。错配修复检测技术是由Affymetrix的研究人员Malek Faham开发的，曾于2007年发表在《自然—方法》（Nature Methods）上。它利用大肠杆菌甲基化指导的DNA修复机制来发现某个DNA样品与常见等位基因之间的错配。根据突变的存在与否，细菌改变了抗生素抗性。这一次，研究人员特别关注了可能在癌症或相关过程中起作用的基因，分析了1507个基因的编码外显子和邻近的剪接位点。总的来说，研究小组发现了2576个体细胞突变，影响了967个基因。其中95%的突变是新的，在过去的癌症研究中未曾报道或不在数据库中。在经常突变的基因中，研究人员检测了一些蛋白激酶基因和编码G蛋白偶联受体的基因。尽管突变常常发生，但突变的频率和性质通常随肿瘤类型而异，显示出癌变遗传机制的复杂性。同时，研究小组的统计分析揭示，有77个基因在所检测的肿瘤类型中明显更可能突变，包括肺鳞状细胞癌的19个基因和肺腺癌中的18个基因。当他们使用罗氏454测序来查看另外50个肺部肿瘤中一些新检测到的突变时，研究小组发现在这些样本中部分相同基因的突变频率相当。研究人员还使用了安捷伦的244K芯片来进行大部分样本的比较基因组杂交分析，将此数据与突变信息整合，以便缩小潜在的肿瘤抑制子或癌基因。Seshagiri解释道：“如果基因扩增并突变了，那它们很有可能是癌基因。如果它们缺失了，那么可能是肿瘤抑制子。” 在他们随后的实验中，研究小组对准了G蛋白偶联受体通路中的另一个突变基因——G蛋白亚基基因GNAO1，以及JNK信号通路基因MAP2K4，寻找这些基因的突变对细胞系的影响。研究小组还在研究更多的癌症样本和亚型，继续编写癌症相关的体细胞突变目录。通过鉴定这些突变，他们希望了解更多与特定癌症亚型相关的生物学变化，并揭开癌症治疗的候选通路。（来源：生物通余亮）