研究发现乳腺癌赫赛汀抗体治疗新机制

由中科院生物物理研究所“千人计划”入选者、芝加哥大学教授傅阳心和该所研究员王盛典领导的研究团队，发现了赫赛汀（英文名：Herceptin）治疗乳腺癌的最新免疫机制。这一发现对乳腺癌临床治疗具有重要的理论意义，它将指导当前治疗过程中的用药方案和给药顺序安排，进一步增强赫赛汀的疗效。日前，这一重要成果在全球癌症权威期刊《癌细胞》（Cancer Cell）第18卷第2期上发表。我国是乳腺癌发病大国，患者数量每年以2%～3%的速度递增。研究表明，在乳腺癌病人中，大约有30% HER2（人类表皮生长因子受体2）基因过度表达的情况。赫赛汀作为HER2蛋白抗体，能够阻断HER2下游信号通道，给肿瘤细胞以致命一击。在目前的临床治疗中，赫赛汀主要是与化疗药物联合应用，已取得较好的疗效。然而，还存在高复发、高转移、出现耐药等问题。 “为了提高疗效，赫赛汀的抗肿瘤机制一直是研究热点，存在很大争议，最新一期国际临床肿瘤权威期刊《临床肿瘤学期刊》（Journal of Clinical Oncology）对此专文进行讨论。大家普遍认为，赫赛汀的抗肿瘤作用主要通过阻断HER2信号直接导致肿瘤细胞死亡，以及间接通过抗体激活天然杀伤细胞（NK细胞）杀伤肿瘤，但越来越多研究和临床观察显示，机体免疫反应对赫赛汀抗肿瘤治疗具有重要作用，对此一直没有明确的研究证实。”王盛典告诉记者。针对这一盲区，研究人员以实验表明，赫赛汀确实通过某些信号通道启动了抗肿瘤免疫反应，令免疫系统发挥作用。大量临床模拟试验发现：赫赛汀可以消除正常小鼠的乳腺肿瘤，但对免疫系统存在缺陷的小鼠几无反应。 “我们研究发现赫赛汀的肿瘤治疗是一个有序的复杂过程，赫赛汀首先诱导肿瘤细胞死亡，释放‘危险’信号，进而激活机体先天和后天免疫应答，继发的抗肿瘤免疫反应对机体最终控制和消除肿瘤起着决定性作用，这一点为提高乳腺癌治疗效果、改善赫赛汀治疗方案提供了有力的理论依据和全新思路。” 使用赫赛汀后，免疫系统参与发挥何种功效？如何规避肿瘤细胞对其产生的耐药性？如何进一步提高治疗效果，减少复发和转移？这成为摆在中美研究团队面前更具挑战意义的课题。科学家们深入研究发现，在联合治疗过程中，不适当的大剂量化疗药物会杀伤免疫细胞，削弱赫赛汀抗肿瘤作用诱导的抗肿瘤免疫反应。如果化疗药物和赫赛汀同时或之后使用，虽然能协同杀伤原位肿瘤，但被该药物活化的免疫细胞可能被化疗药物所杀伤，降低机体的抗肿瘤免疫记忆反应，增加肿瘤的复发；而在赫赛汀之前使用，在增加抗原位肿瘤作用的同时，不影响免疫记忆反应，不增加肿瘤的复发。 “我们的研究结果在临床上有重要的指导意义。在进行肿瘤治疗时，不仅仅要考虑抗肿瘤药物的直接抗肿瘤作用，还要从整体考虑这些作用所诱发的机体抗肿瘤反应，要考虑这些治疗对诱发的机体抗肿瘤免疫反应的影响。如何从机体整体考虑，利用我们目前的各种治疗手段这个‘外因’，充分调动和利用机体抗肿瘤反应这个‘内因’，来提高我们目前的肿瘤治疗效果，是临床治疗面临的新课题。”王盛典说。对于这项由中美科学家取长补短、通力合作取得的科研成果，中科院生物物理所党委书记杨星科给予高度评价：“这充分整合了美国芝加哥大学的技术长处和我国乳腺癌病例样本大、容易采集的优势，是生物物理研究所研究人员和芝加哥大学研究人员合作的结晶，也是感染免疫中心海外团队和‘百人计划’成功合作的典范。这种合作机制自运行以来硕果累累，已发表数篇高水平文章，今后，这种合作研究还将积极延续下去。”（来源：科学时报吴昊王静）