科学家发表两项癌症研究新成果

8月17日出版的著名癌症研究期刊《癌细胞》（Cancer Cell）公布了两个华裔研究组癌症研究的最新成果：HER2抗体抗肿瘤效应的最新免疫机制，以及致癌基因MDM2的调控基因。芝加哥大学和生物物理研究所的研究人员发现了HER2抗体抗肿瘤效应的最新免疫机制，为在临床上更加合理有效地联合使用HER2抗体和化疗药物进行肿瘤治疗，提供了新的理论基础。乳腺癌是严重影响女性健康的重要疾病之一，抗人类表皮生长因子受体-2(HER2)的抗体，已被用于临床乳腺癌病人的治疗。传统认为抗HER2抗体阻断HER2受体信号导致肿瘤细胞死亡，而越来越多的研究显示免疫在抗HER2抗体抗肿瘤作用中具有重要作用，但具体机制还很不清楚。该研究以源于HER2转基因小鼠的TUBO乳腺肿瘤细胞为模型，利用可以阻止TUBO上HER2信号的HER2抗体，真实模拟了临床上HER2抗体的肿瘤治疗作用。HER2抗体可以消除野生型小鼠肿瘤，而对免疫缺陷小鼠则几乎丧失抗肿瘤作用，这一结果直接证明了HER2抗体所介导的抗瘤效应依赖于适应性免疫反应。进一步研究发现，HER2抗体可以增强肿瘤特异性CD8+ T细胞的功能和肿瘤特异的记忆性T细胞反应；HER2抗体抗瘤效应需要释放大量危险信号HMGB-1，来活化天然性免疫反应MyD88信号，进而启动适应性免疫反应。此外，研究发现化疗药物和HER2抗体联合应用时，治疗顺序不同会导致相反的记忆性抗肿瘤反应，这为临床优化HER2抗体的联合应用提供了重要的理论依据。另外来自哈佛大学的魏文意（Wenyi Wei，音译）博士研究组发现了调控着致癌基因MDM2的基因，这一上游基因的新发现涉及了p53细胞信号传导路径，该发现可能指出了帮助杀死肿瘤的新的药物靶标。这项发现还指出了可能的癌症风险生物标记，有朝一日它们可能有助于患者采取针对癌症的预防措施。研究人员发现当DNA受到破坏之后，MDM2后退，允许p53暂停细胞并进行修复，而当MDM2重新出现后，p53消失，细胞周期恢复正常。然而，已知MDM2 也是一种致癌基因，因为MDM2过多会完全制止p53，因此也就削弱了它的预防癌症的能力。 MDM2并非简单地逐渐消失，而是通过一对酶的联合作用而积极地降解。其中一个酶称为酪蛋白激酶I（CKI），当细胞探测到DNA损伤的时候它会被激活，尽管这种激活的细节尚不很清楚。它的工作是让MDM2磷酸化，这会引发MDM2被另一种酶beta-TRCP1破坏。beta-TRCP1通过用一种称为遍在蛋白的小蛋白质标记MDM2从而起作用，这就像给一件不想要的家具贴上“垃圾”的标签。26S蛋白酶体然后就像垃圾收集者一样清扫掉了MDM2，释放出了p53的DNA修复工作。这项新的研究定义了DNA损伤之后MDM2如何被蛋白质降解所调控。尽管长久以来人们知道p53被激活了，这种情况发生的机制远远不那么清楚，这些类型的实验可能最终实现用治疗来干预这一发生机制的方法。（来源：生物通）