SRC是曲妥珠单抗耐药反应关键调控因子

近日来自美国堪萨斯州大学医学院安德森癌症研究中心的研究人员研究了抗癌药物曲妥珠单抗(Trastuzumab)在乳腺癌治疗中的耐药机制，证实非受体酪氨酸激酶c-SRC (SRC)是曲妥珠单抗药物耐药反应的关键调控因子。相关研究论文在线发布在《自然—医学》（Nature medicine）杂志上，并获得最新一期《自然综述—癌症》（Nature reviews caner）热点推荐。领导这一研究的是乳腺癌分子机制及靶向治疗研究的先驱、著名华人科学家余棣华教授。余棣华教授早年毕业于首都医科大学，是我国第一代出国深造的海外留学生。历经20余年的艰辛奋斗，余棣华教授在美国创造出辉煌的事业，现为美国堪萨斯州大学医学院安德森癌症研究中心终身教授。曲妥珠单抗(赫赛汀)是全球第一种被批准应用于临床针对ERBB2 (HER2，人体表皮生长因子受体2)的人源化单克隆抗体。它能特异性作用于乳腺癌细胞表面的ERBB2受体，并诱导人体免疫细胞杀伤肿瘤细胞。然而曲妥珠单抗的多种分子机制及获得性耐受限制了其在乳腺癌及其他肿瘤治疗中的临床疗效。因而尽管用药之初曲妥珠单抗能够控制疾病，但对于提高患者的整体存活率却收效甚微。在这篇文章中，余棣华和同事们在各种过表达ERBB2的乳腺癌细胞株中分析了曲妥珠单抗的耐药机制。如余棣华所预期的，曲妥珠单抗在这些乳腺癌细胞株中的耐药机制显示了异质性。在用曲妥珠单抗长期处理后，不同的细胞株产生了广泛的RTK信号通路改变，包括ERBB2表达下调，表皮生长因子受体（EGFR），胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)或ERBB3活化。在一部分过表达ERBB2的乳腺癌细胞株中还显示了PTEN功能丧失，从而导致了曲妥珠单抗耐药。尽管这些细胞的耐药机制显示了异质性，然而研究人员在对敏感和耐药细胞株进行信号对比时发现耐药细胞普遍显示了SRC过度激活（SRC Tyr416磷酸化）。有趣的是，作者们证实了活化Src 蛋白是PTEN磷酸酶的直接脱磷酸作用底物，表明有可能PTEN功能丧失导致了SRC过度活化。研究人员对患者药物反应的回顾分析结果显示肿瘤中表达高水平Tyr416磷酸化SRC的患者对曲妥珠单抗反应较差。进而研究人员在体外培养细胞株及移植肿瘤中证实异位表达组成型激活SRC突变体即可诱导曲妥珠单抗耐药。进一步的分析表明SRC信号与RTKs例如EGFR等形成了一个正反馈环，因而绕开了ERBB2信号途径。在接下来的实验中，研究人员采用基因敲除或化学方法抑制SRC的表达，发现原本对曲妥珠单抗耐受的细胞和移植肿瘤恢复了敏感性，并诱导产生了凋亡反应。新研究发现揭示了曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的耐药机制，证实了SRC是曲妥珠单抗药物耐药反应的关键调控因子，从而为开发出耐药性乳腺癌的治疗新策略指明了新方向。（来源：生物通何嫱）