研究揭示激酶抑制剂改善肝纤维化新机制

来自中科院上海生化所，上海中医药大学附属曙光医院，宁波大学等处的研究人员发现了一个激酶抑制剂：sorafenib（索拉菲尼）改善肝纤维化的新机制，这为sorafenib能否最终应用于器官纤维化的临床治疗提供了理论和实验上的依据。这一研究成果公布在国际学术刊物《肝脏病学》（Hepatology）上。领导这一研究的是上海生命科学研究院生化与细胞所丁小燕研究员，其研究组目前的研究方向为转录调控因子T-box基因家族在两栖类胚胎体轴建立中的作用、两栖类胚胎肌肉分化主控基因myf-5的表达调控研究以及胚胎干细胞向神经和肌肉分化中的基因调控。中国是“肝病大国”，肝纤维化作为多种慢性肝病病理发生过程的重要特征，一直是肝病研究和治疗领域所关注的重要课题之一。肝纤维化成因复杂，TGF-b是目前已知最重要的促肝纤维化因子。肝实质细胞在受到损伤和炎症时分泌TGF-b，刺激并活化肝星状细胞，同时诱导肝实质细胞发生EMT（epithelial-mesenchymal transition），进而形成活化的肌成纤维细胞，增加胶原等胞外基质的合成，从而促进纤维化疾病发生。因此，针对TGF-b信号的治疗策略为最终防治肝纤维化提供了可能。小分子药物sorafenib（中文名称“索拉非尼”）是一个多靶点的激酶抑制剂。2005年，sorafenib作为晚期肾癌的治疗药物，获得美国FDA批准。这是FDA十几年来批准的第一个治疗肾癌的药物，也是第一个口服的多靶点激酶抑制剂。此前，该药已获准在中国上市使用。研究人员发现sorafenib具有广泛的抗肿瘤活性，对结肠癌、肝癌、非小细胞肺癌以及黑色素瘤等都有很好的疗效，是目前癌症临床治疗过程中广泛使用的“明星药物”。在这篇文章中，丁小燕研究组的陈跃磊博士等人在前期研究工作的基础上，通过筛选目前应用于临床治疗的几十种小分子药物，发现sorafenib等多个小分子药物能够显著抑制TGF-b信号，进而抑制TGF-b介导的肝实质细胞EMT和细胞凋亡。同时通过建立CCl4诱导肝纤维化的小鼠模型，发现给造模组小鼠喂食一定剂量的sorafenib后，能够有效减少动物体内肝实质细胞的EMT和细胞凋亡，进而改善和修复小鼠的肝纤维化症状。这些工作为sorafenib改善肝纤维化提供了一个新的机制，同时也为该药能否最终应用于器官纤维化的临床治疗提供了理论和实验上的依据。这项研究工作与上海中医药大学附属曙光医院合作完成，并已申报国家发明专利。该课题的研究得到了国家科技部973项目、国家自然科学基金委员会青年科学基金项目和中科院上海生科院优秀青年人才领域前沿项目等的经费资助。（来源：生物通）