TR3相关癌症信号传导研究获进展

厦门大学生命科学学院的吴乔教授是福建省“闽江学者”特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。其主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。近期吴乔课题组在核受体TR3相关癌症信号传导研究中取得突破性进展，相关研究成果发表在国际权威期刊《致癌作用》（Carcinogenesis）期刊上。孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体，这些受体能和特定DNA上的应答元件结合，调控特定基因的表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用。TR3也被称为Nur77，是一种立刻早期基因(immediateearlygene)的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。在这篇论文中，研究人员发现现在肿瘤治疗一线药物顺铂刺激下，核孤儿受体TR3发生磷酸化修饰，并在肠癌细胞的凋亡过程中发挥重要作用。机理分析表明，顺铂首先激活细胞周期检控点激酶Chk2，TR3的T88位点在该激酶的作用下发生磷酸化，蛋白稳定性增强。同时，发生磷酸化修饰的TR3还能够募集转录辅抑制因子N-CoR，通过结合到下游基因BRE和RNF-7 promoter的TR3应答元件上，下调这些抗凋亡基因的表达，从而诱导肠癌细胞凋亡。在小鼠模型中也观察到敲除TR3基因后，顺铂对Apcmin/+小鼠肠道肿瘤或裸鼠移植瘤的抑制效果被明显地削弱。该研究发现了顺铂通过TR3介导来诱导肿瘤细胞凋亡的新途径，为肠癌的治疗提供了新的药物靶点。此外，今年10月吴乔课题组研究人员在Onocogene杂志上发表了另一篇研究论文，证实了Pin1对TR3异构化修饰是TR3发挥其促细胞增殖功能的前提，从而为癌症治疗提供了一个潜在的新靶点。而在8月发表于国际SCI源刊物《GUT》的文章中，揭示了孤儿受体TR3通过负调控Wnt信号通路活性抑制结肠癌发生的分子机理。该研究从分子、细胞、小鼠和临床水平证实了TR3可以作为结肠癌治疗的一个潜在靶点，TR3激动剂则可能成为治疗结肠癌的潜在药物。(来源：生物通)