研究分析一重要生物分子复合物结构

1月9日，来自英国莱斯特大学的科学家们在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇提为“Structure of HDAC3 bound to co-repressor and inositol tetraphosphate”的文章，报道了一个在医学上具有重要意义的生物分子复合物的原子结构，这一研究成果使得研究人员对转录抑制复合物的作用机制有了新的认识，为治疗性干预一个抗癌药物靶标家族开启了一个全新的途径。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDACs）是一类对染色质结构修饰和基因表达调控其重要作用的蛋白酶。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。HDAC通过是组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，是基因的转录受到抑制。因HDAC具有转录抑制功能，被视为是一类新兴的癌症药物靶点。 HDACs对核小体组蛋白的去乙酰化作用大都是通过形成复合物如NCoR/mSin3/HDAC复合体、NuRND复合体等来实现的。HDAC是复合物中的酶促活性成分，复合物中还包括其他参与转录遏制和染色质形成的蛋白质。在这篇文章中，研究人员对人类HDAC3与共阻遏因子SMRT（又称NCOR2）形成的复合体的结构形成了分析，从而获得了两项重要的研究发现：研究数据显示SMRT-DAD结构域需经历一个大结构重排才能与HDAC3形成复合物；此外，研究人员还意外地发现一种称为IP4的分子为两种蛋白形成复合体充当了重要的“胶水”作用。莱斯特大学生物化学系教授John Schwabe说：“我们发现了一个全新且意想之外的联系，即通过将磷酸肌醇信号（IP4）和组蛋白脱乙酰化酶的调控之间连接起来，以便转录抑制或基因沉默。” “简单来说，我们证实了IP4充当了调控组蛋白去乙酰化酶的天然信号分子。除了在对于了解转录调控机制方面的重要意义之外，研究结果表明阻遏复合物也可作为治疗包括几种白血病在内的多种癌症的重要治疗靶标。”Schwabe说。新研究确定了一些在治疗上潜在靶向组蛋白去乙酰化酶的新手段：或是通过药物阻断IP4与酶结合，或是通过干扰机体生成IP4的信号通路。因此，这项工作为研发靶向组蛋白去乙酰化酶的药物及新治疗策略开辟了一个新的领域。（来源：生物通何嫱）