维持一蛋白糖分子水平可预防阿尔茨海默症

由加拿大西蒙菲大学化学教授、化学糖生物学研究中心主任David Vocadlo领导的一个研究小组在最新一期的《自然—化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上发表研究论文，称他们发现仅需要采取简单的策略维持一种大脑蛋白的糖分子水平即可减缓或预防致命性脑疾病——阿尔茨海默症（Alzheimer）的发生。阿尔兹海默氏症又称早老性痴呆，是威胁人类寿命的一种常见疾病。它们主要影响六十岁以上的老年人的认知和行为能力，患病周期可长达数十年，目前并无有效的治愈手段。随着我国人口的老龄化加剧，研究对这类疾病的机理并找出相应的治疗手段是科学家一直努力的方向。 Tau蛋白早在80年代就被证明是神经纤维缠结（阿尔兹海默氏症的主要病理学特征之一）的主要构成部分，而且在2010年该蛋白的基因被证实是帕金森氏症的主要危险基因之一。tau蛋白是一种分布在中枢神经系统内的低分子量含磷糖蛋白，它能与神经轴突内的微管结合，具有诱导与促进微管蛋白聚合成微管，防止微管解聚、维持微管功能的稳定的作用。过去的研究表明tau蛋白发生异常磷酸化或糖基化以及泛素蛋白化时，tau蛋白会失去对微管的稳定作用，导致神经纤维退化，功能丧失。蛋白质的O位N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)糖基化修饰是一种新近发现的广泛存在于细胞核蛋白与细胞浆蛋白的蛋白质翻译后修饰。其性质与经典的膜蛋白和分泌蛋白的糖基化修饰不同,而与蛋白质磷酸化修饰更相似。近年来的研究表明O-GlcNAc修饰在某些情况下可以影响tau蛋白的磷酸化作用。于是，Vocadlo等推测提高tau O-GlcNAc或可作为一种治疗策略以阻止tau诱导的神经退行性变。在这篇文章中，Vocadlo和同事们利用他们化学合成的一种抑制剂Thiamet-G来阻断生物体内唯一水解蛋白质O-GlcNAc修饰的糖苷酶——O-连接的N-乙酰葡糖胺水解酶（O-GlcNAcase，OGA），证实O-GlcNAc水平增高可减缓神经性退化，稳定tau防止Tau聚集。 Vocadlo 说：“本研究表明利用抑制剂靶向O-GlcNAcase可作为治疗阿尔茨海默氏症的一种有潜力的新方法。这无疑具有相当重要的意义，因为到目前为止临床上尚无有效减缓这一疾病发展的策略。”（来源：生物通何嫱）