研究揭示p21蛋白功能机制

近日来自美国堪萨斯州立大学的研究人员结合使用生物物理与生物化学技术在新研究中揭示了细胞周期重要调控因子p21蛋白发挥其功能的机制，相关研究成果发表在最新一期的《自然—化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。 “新研究发现将有助于科学家们更深入地了解p21蛋白结构变化对与其他蛋白之间相互作用的影响，从而推动开发出针对癌症、衰老及其他慢性疾病的有效治疗策略，”文章的作者之一、堪萨斯州立大学生物化学系助理教授Jianhan Chen对此发表评论说。 p21最初是作为p53的下游基因被发现的，之后科学家们针对其开展的大量研究数据表明p21是一种重要的细胞周期调控蛋白。它参与细胞的生长、分化、衰老及死亡过程，同时又与肿瘤发生密切相关，在细胞的生理、病理过程中发挥着重要的作用。过去的研究证实p21能够与cyclin D/cdk形成复合物使细胞周期停滞在G1期；它还可以通过C端与PCNA相互作用，阻断PCNA活化DNA聚合酶的活性从而抑制DNA的合成，使细胞周期停滞。然而一直以来科学家们在对p21的研究中面对一个难解之题：即p21蛋白是一种固有无序蛋白（intrinsically disordered proteins），缺乏稳定的三维空间结构。长期以来科学家们都认为蛋白质折叠形成明确的空间结构是其发挥功能的重要基础。那么结构无序的p21蛋白是如何正常发挥其功能的呢？ “在过去很长的一段时期里，人们都认为蛋白质必须折叠形成相应的空间结构才能正常发挥功能。过去的研究结果表明稳定的空间结构对于蛋白质发挥功能确实非常的重要，”陈剑寒说：“这这一研究中我们利用计算机模拟的方法分析了来自生物化学和生物物理学实验获得的实验结果，对p21发挥其重要细胞周期调控作用的基础提出了一些更深入的看法。” 在这篇文章中，陈剑寒等研究人员利用核磁共振分光技术结合生物化学与细胞分析方法，证实p21蛋白的螺旋亚结构域LH可发生结构变化，LH的结构可变性确保了在与Cdk–cyclin复合物结合时，p21的另外两个亚结构域D1和D2能够分别特异性结合在cyclin 和 Cdk亚基保守区域。研究结果表明这种适应性折叠结合有可能对于真核生物中固有无序蛋白的多重生物功能起重要的调控作用。 “研究p21蛋白对于我们来说无疑是一个极具挑战的工作，因为它处于高度动态状态。而过去人们对于固有无序化蛋白的机械研究确实非常有限。我们知道单是利用实验获得数据是远远不够的，还必须通过计算机模拟来提供实验无法获得的重要细节。通过紧密结合使用这两种方法我们详细地了解了p21结构变化对于p21功能的影响。这也将在未来广泛地应用到其他固有无序蛋白的研究中去，”陈剑寒说。（来源：生物通何嫱）