BDNF对神经元调控分子机制研究获进展

近期来自美国加州大学伯克利分校Helen Wills神经科学研究所和美国国家科学基金会纳米科学与工程中心的研究人员在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表了题为“Self-amplifying autocrine actions of BDNF in axon development”的研究论文，揭示了脑源性神经营养因子BDNF对神经元存活和分化进行调控的分子作用机制。领导这一研究的是国际著名的神经生物学家和生物物理学家、美国科学院院士蒲慕明（Mu-Ming Poo）教授。其主要从事细胞膜生物物理、神经轴突导向机制、神经营养因子与神经突触可塑性的关系、突触可塑性的机制以及神经环路功能等领域的研究。现任美国加州伯克利分校分子与细胞生物学系教授，神经生物学部主任，中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所所长。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是1982年德国神经生物学家从猪脑中分离出来的小分子蛋白质，因猪、人、小鼠和人类的BDNF具有完全相同的氨基酸编码序列，且与神经生长因子（nerve growth factor，NGF）序列具有惊人的相似性,故被归属为神经生长因子家族成员。过去的研究证实BDNF是调控高等动物中枢神经系统发育与稳态的重要信号分子，可通过靶源性、自分泌、旁分泌方式与神经元细胞膜表面受体酪氨酸蛋白激酶B(tyrosine protein kinase B，TrkB)结合激活下游信号在神经元的发育、分化、功能维持以及突触可塑性中发挥关键性作用。因而BDNF-TrkB的信号机制研究逐渐成为神经科学的研究热点之一。在这篇文章中，研究人员揭示了BDNF以自分泌方式调控神经元分化和生长过程中的两步嵌套自放大反馈信号机制：第一步，海马神经细胞通过分泌BDNF，激活细胞质cAMP和PKA活性，进一步激发细胞BDNF自分泌，促使TrkB向海马神经元膜表面插入。第二步，BDNF/TrkB信号激活PI3k，促进受体TrkB囊泡运输，进一步地增强了局域的BDNF/TrkB信号。这种自放大的BDNF信号确保了局域cAMP/PKA活性稳步升高，在轴突发育和生长中发挥关键性的作用。此外，研究人员还通过体外实验证实中和海马神经元中分泌型BDNF可导致轴突形成和生长抑制。体内下调发育皮质神经元BDNF表达可阻碍胼胝体轴突生长。新研究揭示了自分泌BDNF在调控神经分化和生长中的两步自放大反馈机制，这一研究发现为研究人员更深入地了解自分泌神经营养因子及其他生长因子的特性及作用机制提供了新启示。（来源：生物通何嫱）