新青蒿素类衍生物或可治疗系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是SLE的两个主要临床特征，而狼疮性肾炎则是导致患者死亡的主要原因。青蒿素是从中药青蒿（Artemisia annua L）中提取出的抗疟有效成分，近年来的研究发现，青蒿素类药物不仅在抗疟方面有着出色的表现，同时也被报道具有一定的免疫抑制活性。由中科院上海药物研究所左建平研究员课题组领衔的研究团队，通过体外免疫抑制活性筛选，发现了低毒高效的新型水溶性青蒿素类衍生物SM934。对于原代淋巴细胞培养体系，SM934能够显著抑制TCR信号介导的CD4+ T细胞多克隆活化及分泌IFN-γ、IL-17细胞因子水平，并抑制naïve CD4+ T细胞向致病性Th1 及Th17型细胞分化，而不影响其向调节性Treg细胞的分化。在整体动物实验中，SM934口服治疗系统性红斑狼疮实验动物模型MRL/lpr小鼠获得了良好的治疗效果，显著改善疾病动物蛋白尿发生情况及肾脏损伤程度，同时有效提高生存率。血清生化、抗体及细胞因子检测表明，SM934长期给药可降低血清尿素氮水平、血清抗ds-DNA抗体水平，与疾病进程正相关的血清细胞因子IFN-γ和IL-17在SM934治疗后显著降低。作用机制研究表明，SM934长期给药，可提高疾病动物体内调节性T细胞比例，抑制辅助性T细胞向Th1及Th17型细胞分化，并对淋巴细胞中控制细胞存活、扩增、分化及细胞因子分泌的关键信号蛋白STAT1、STAT3、STAT5的磷酸化有显著抑制作用。该研究成果拓宽了青蒿素类药物临床应用范围，为其用于自身免疫性疾病系统性红斑狼疮的治疗提供了有力支持。与此同时，该研究阐明了在系统性红斑狼疮疾病的发生发展过程中，IFN-γ及IL-17作为关键的致病因素共同推动病程进展，对寻找和明确系统性红斑狼疮的药物治疗靶点产生积极意义。该研究论文发表于国际风湿病研究权威杂志《关节炎与风湿病》（Arthritis and Rheumatism）。（来源：中科院上海药物研究所）