根据英国健康保护署的数据,2007年在英国境内发现的“抗碳青霉烯抗生素”病例有7人,到2008年上升至20人,2009年则超过了40人。而且导致病菌抗性的NDM-1基因也呈现出多样性。此次发现的NDM-1不同于以往的三种抗药基因。它在临床上引起的感染病例2008年为4人,2009年上升至18人。
由于这种耐药菌对绝大部分抗生素具有耐药性,加之NDM-1基因能借助质粒在微生物间发生“水平基因转移”,因此论文指出,NDM-1病菌在全球大规模蔓延的潜在危险“明确而令人恐惧”。原因在于,航空旅行、全球化和人口流动都为NDM-1在国家和大陆之间迅速蔓延提供了机会,而大多数国家还没有引起警惕。有报道称,目前全球已有170人被感染。英国健康保护署对此发出了“三级国家预警”。
由于这种基因以“新德里”命名,因此引起了印度方面的质疑。加之《柳叶刀》刊出的文章注明,该研究受制药公司(惠氏)的资助,而惠氏公司在抗感染领域的主打产品替加环素,又恰是仅有的对NDM-1病菌有效的两种抗生素之一,因此有人怀疑此新闻背后的推手是制药企业。
带有 NDM-1的耐药菌,多为大肠杆菌或者肺炎杆菌,属于革兰氏阴性菌,对绝大多数常用抗生素耐药,其中包括头孢类、碳氢霉烯类、氨基糖苷类等。作为抗生素最后一道防线的万古霉素,可用于耐药性的革兰氏阳性菌,但对于革兰氏阴性菌则不具活性。
已经发现的耐药菌属于革兰氏阴性菌。革兰氏阴性菌本身就对抗生素存在多种耐药机制。它既具有不能渗透抗生素的物理屏障,也可以通过“外排系统”泵出胞内抗生素。此外,抗生素结合的靶点还易发生变异,还能够产生分解抗生素的特异性酶。NDM-1病菌耐药的原理就属于后者。正是革兰氏阴性菌的多重耐药机制,使它在临床上逐渐成为“百毒不侵”的超级耐药菌。
自然界中的耐药基因
抗生素与耐药性如同“矛和盾”的关系,抗生素杀死微生物,耐药性又可以使微生物“免疫”抗生素。那么,导致这些耐药性的抗性基因到底从而何来呢?
最近两年,《科学》杂志和《自然》杂志均发表文章对此进行了论述。文章的观点是,在自然界中存在着广泛的耐药基因。如产生抗生素的真菌、放线菌,其抗生素合成基因簇中本身就含有“耐药基因”。在这些抗生素产生菌周围环境中生活的微生物,为了生存也会进化出“耐药基因”。动物活动、人类迁移、物理因素都能促使这些抗药基因的传播。而目前医疗、畜牧等行业中抗生素的广泛使用,以及生态环境中毒性物质的存在,又作为“筛选压力”,不断选择并进化了这些耐药菌。
如同抗生素来源于自然界的放线菌和真菌一样,目前绝大多数的耐药菌体内的“耐药基因”也是来源于自然环境中。微生物产生抗生素的最初目的是,为了抵御环境中的天敌或竞争者,而它自己是对抗生素的毒性“免疫”的。这是因为,编码抗生素的基因簇本身往往就含有“耐药基因”。
此外,最近的研究表明,很多不产抗生素的微生物体内也存在“耐药基因”,这些耐药基因在细胞内主要起到代谢调控、信号传递的作用。
自然界中广泛存在耐药基因这一事实也促成了对“微生物耐药性”研究方法的改变。以前人们使用“药敏试验”来判定微生物是否对某一种抗生素具有耐药性。而现在,更倾向于采用PCR技术和分子杂交等技术,通量检测病原菌DNA中是否含有可能的“耐药基因”,这种技术为临床用药提供了更科学的指导。
细菌的反击
在非临床环境中广泛存在着耐药基因,这是造成如今耐药菌泛滥的内因。而临床上的抗生素滥用,以及环境中的抗生素污染,则是造成耐药菌泛滥的外因。
实际上,自从上世纪第二次世界大战期间,随着抗生素开始应用于临床治疗,以及新型抗生素不断问世,其相应的耐药菌也就不断出现。
2008年《科学》杂志在“细菌的反击”一文中曾这样描述:1943年青霉素大规模使用,1945年院内感染的20%金黄色葡球菌对其产生抗性;1947年链霉菌素上市,同年该药耐药菌出现;1952年四环菌素上市,1956年其耐药菌出现;1959年甲氧西林上市,1961年其耐药菌出现;1964年头孢噻吩上市,1966年其耐药菌出现;1967年庆大霉素上市,1970年其耐药菌出现;1981年头孢噻肟上市,1983年其耐药菌出现;1996年,发现万古霉素耐药菌;2001年利奈唑胺上市,2002年其耐药菌出现。此后数年里,仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。
万古霉素曾被誉为抗感染治疗领域的“抗生素最后一道防线”,但是,当临床上
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