科学家解析罕见神经退行性疾病

美国加州大学洛杉矶分校的杨向东教授（X. William Yang）利用一种新的转基因小鼠模型来研究类亨廷顿舞蹈症，以便弄清驱动疾病发展的复杂分子事件。该研究成果发表在最新一期的《神经元》（Neuron）杂志上，表明亨廷顿舞蹈症（HD）和类亨廷顿舞蹈症之间有着共同的致病机制。亨廷顿舞蹈症是一种罕见的家族显性遗传性疾病。一般患者多在中年发病，表现为神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，可发展为痴呆，病情大约会持续发展15年到20年，并最终导致患者死亡。 2型类亨廷顿舞蹈症（HDL2）与亨廷顿舞蹈症类似，但却没有后者的致病突变：huntingtin基因中一段重复的CAG序列，它编码了谷氨酰胺。此突变产生了一条谷氨酰胺链，名为聚谷氨酰胺（polyQ）。而HDL2是由Junctophilin-3（JPH3）基因中的CTG/CAG重复引起的。杨向东教授表示：“HD和HDL2的大脑都含有一种称为核内包涵体（NIs）的病理标志，它们很相似，但是在大脑中的分布形式不同。HD大脑中的NIs包含了突变的huntingtin蛋白，而HDL2没有。因此，HDL2的致病根源和发病机制仍不清楚。” 为了更好地了解HDL2，杨教授和同事以及约翰霍普金斯大学的合作者开发出一系列细菌人工染色体（BAC）介导的转基因小鼠模型（BAC-HDL2），其中包含了人JPH3基因中的CTG/CAG重复。BAC对疾病建模很有用，因为它们能够将携带疾病突变的大片段人DNA引入小鼠基因组，从而允许疾病基因的准确表达。研究人员发现BAC-HDL2小鼠表现出HDL2患者的一些关键特征，包括年龄依赖的运动障碍、选择性脑萎缩以及NIs的大脑区域特异性分布。分子分析表明，一个新颖的启动子正驱动一段意想不到的DNA区域表达，这段序列编码了polyQ蛋白。更重要的是，BAC-HDL2以一种与HDL2患者异常相似的方式积累NIs。杨教授表示，他们产生并鉴定了HDL2的第一个BAC转基因小鼠模型。“我们的分析表明，一种新颖的polyQ蛋白的表达在HDL2发病中扮演了关键角色，并提供了实验证据，说明HD和HDL2可能有着重叠的polyQ介导的疾病机理。这些机理的进一步阐明将提供疾病的治疗靶点。”（来源：生物通薄荷）