研究揭示PKM2酶在癌细胞糖代谢中作用

近日来自美国德州安德森肿瘤中心的研究人员在新研究中揭示了一种在癌细胞糖代谢过程中发挥关键性作用的酶——M2型丙酮酸激酶（PKM2）可通过一种非代谢机制促进细胞增殖和肿瘤形成。相关研究论文发表在11月6日的《自然》（Nature）杂志上。领导这一研究的是美国德州安德森肿瘤中心肿瘤医学部的吕志民（Zhimin Lu）副教授，其早年毕业于泰山医学院，后赴美国纽约市立大学研究生院和加州萨尔克生物研究所从事博士及博士后研究工作。2003年起任职美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心，迄今在Nature、PNAS、JBC等国际著名刊物上发表论文30余篇。迅速生长的组织中细胞代谢调节（如胚胎或肿瘤）不同于正常成熟细胞。通过糖酵解，癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解，而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸，这就是著名的Warburg效应。过去的研究证实PKM2在这一过程的最后一个阶段发挥关键作用。当细胞受到生长因子信号刺激时，可导致PKM2活性抑制，促使糖酵解过程发生改变，导致葡萄糖分解产物累积，最终刺激癌细胞生长。 “我们的研究表明除在肿瘤代谢中发挥重要的作用，PKM2还具有一个意想不到的关键功能——直接调控细胞的增殖，”吕志民博士说：“从根本上讲，PKM2直接参与调控了细胞生长相关的基因转录，这是一个非常让人感到惊讶的发现。” 研究人员在人类癌细胞中证实EGFR信号活化可诱导PKM2易位进入细胞核，在细胞核中PKM2的K433与β-catenin的c-Src磷酸化Y333位点结合，随后两结合蛋白招募至下游基因周期蛋白D1（CCND1）启动子区域，调控cyclin D1表达，加速细胞增殖和肿瘤生成。癌症细胞代谢和细胞周期进程是肿瘤的形成的关键，传统上认为主要是由不同的信号复合物来进行调控。新研究通过一个关键性的代谢酶整合了两条重要的肿瘤生长调控机制。研究结果表明这两个重要的调控过程都处在PKM2的控制之下。此外，研究人员在对来自84位脑胶质瘤患者的样品进行分析后，发现细胞核内β-catenin磷酸化水平和PKM2含量，与脑部肿瘤恶化及预测有关系，或可以作为激酶抑制剂定制处理的生物标记。 “这一发现具有非常重要的意义，因为目前基于EGFR的治疗策略受到耐药性的影响疗效并不是很理想，”吕志民说：“这一发现为实现个体化治疗脑胶质瘤以及目前采用Src抑制剂治疗的其他肿瘤提供了重要的指引。”（来源：生物通何嫱）