遵义会议上，毛泽东当选为中共中央政治局常委。在常委分工时，指定毛泽东 “为恩来同志的军事指挥上的帮助者”，成为红军的实际指挥者。1935年3月4日，中革军委决定设立“前敌司令部”统一指挥，任命朱德为司令员，毛泽东为政治委员。红军再度成了“朱毛红军”。
重掌军权的毛泽东，期望着打一个漂亮的大胜仗。
因情报有误 毛泽东指挥土城战役失利
此时敌情发生了重大变化。蒋介石为了阻止红军北上进入四川与川北的红四方面军会师或东出湖南与贺龙、萧克率领的红二、六军团会师，达到各个击破红军的目的，除调动湘鄂两省敌军围攻红二、六军团和调动川陕两省敌军围攻川北红四方面军外，还调集贵州军队和他的嫡系薛岳部队以及四川、湖南、云南、广西、广东等各路敌军约150多个团，从四面八方向遵义地区包围过来，企图将中央红军围歼于乌江西北的川黔两省交界处。
面对如此严峻的形势，中央红军原定在黔北地区建立根据地的设想已经完全不可能实现了。于是，中央红军决定放弃在川黔建立根据地的打算，计划在黔北一带调动敌军，跳出敌军的包围圈，然后由川南进入四川，与红四方面军会合，在四川建立根据地。为此，中央红军决定从遵义出发，向黔北的桐梓、土城一带发起攻击，尔后由黔北北渡长江，进入四川。
根据前线红一军团军团长林彪提供的情报，土城守敌只有4个团的兵力。毛泽东、周恩来、朱德经过认真商议，部署林彪率红一军团、彭德怀率红三军团分两路会攻土城。
这是遵义会议后毛泽东指挥的第一仗，关系到全军的士气。为了打好这一仗，毛泽东特派吴亮平到三军团协助做动员工作，命令林彪亲自指挥战斗力强的红一军团第一师担任主攻任务。 这场战斗于1935年 1月28日凌晨打响，虽然川军遭到重大打击，但红军伤亡也不少。经过连续几个小时激战，并没有取得预想的战果。后来从抓获的俘虏口中得知，原来的情报有误，敌军不是4个团6000多人，而是6个团1万多人。对川军的战斗力也估计不足，国民党的增援部队又即将赶到，战局逐渐对红军不利。关键时刻，毛泽东急令陈赓、宋任穷率领军委纵队干部团上前线增援，朱德也亲临前沿阵地指挥，干部团猛打猛冲，终于打退了川军的进攻，稳住了阵地。毛泽东在山头上看到危局已过去，才松了一口气。
毛泽东意识到这是一次危险的战斗。当晚，毛泽东提议召集中央政治局几个领导人开会。会议根据各路国民党军队正奔集而来进行围堵的新情况，判明原定在这里北渡长江的计划已不能实现，决定迅速撤出战斗，渡赤水河西进。
土城战斗没有打好，毛泽东当时的心情可想而知。当时部队官兵有些议论，刚在遵义会议上被撤职的博古也说：“看起来，狭隘经验论指挥也不成。 ”
“打鼓新场风波”毛泽东坚持己见，力避全军覆灭
土城战役，使毛泽东尝到川军的“辣味”，于是改为向西进入云南扎西。在扎西会议上，毛泽东提出了“回兵黔北”的方针，认为还是黔军易打，黔北空虚，这一意见为大家所接受。
“吃一堑，长一智。 ”毛泽东指挥红军“回兵黔北”，于2月18日、19日二渡赤水，在娄山关和板桥之间一下子歼灭黔军王家烈的8个团，乘胜再次攻占遵义城。接着，又痛击敌吴奇伟增援部队。这一仗，总共歼敌20个团，成为长征以来打的最大胜仗。
遵义战役的大胜利，驱散了土城战役失利的阴影，毛泽东在军内的威信迅速回升。但是，没过几天，发生了一场激烈的争论，毛泽东气急之下提出了辞职。
遵义大胜之后，中央红军在遵义、鸭溪、白腊坎一带休整待机，徘徊诱敌。 3月8日，毛泽东随前敌司令部由白腊坎移至花苗田，再移至荀坎。中央军委纵队也同时进驻荀坎。
前敌司令部和军委机关驻扎在荀坎一个名叫新房子的庄子里。
3月10日1时，一封急件传到前敌司令部，交到朱德手里。
这是一份由红一军团首长林彪、聂荣臻提出的红军行动建议。电文如下：
（万急）朱主席
关于目前的行动，建议野战军应向打鼓新场、三重堰前进，消灭西安寨、新场、三重堰之敌，方法如下：
1.以三军团之两个团经安底、儿母
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