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解析诺贝尔医学奖:体细胞怎样重获多能性

来源:北京日报       更新时间:2012-10-18 20:21:38
 

  用体细胞成功克隆爪蟾开创里程碑式成果

  然而,胚胎细胞与体细胞的发育潜能存在巨大差异,尽管科学家们完成了胚胎细胞核移植的实验,但是来源于成年动物的终末分化的体细胞能够产生逆向发育,回归高发育潜能的未成熟状态,当时存在巨大的疑问。

  1958年的约翰·戈登还是一个不到30岁的青年学者,他基于逐渐成熟的核移植技术,完成了一个堪称“经典”的实验。他首先将爪蟾卵母细胞的细胞核取出,然后再注入一个成年爪蟾小肠细胞的细胞核,获得一个体细胞核移植胚胎。这个通过人工手段重构的胚胎最终成功发育为了一个健康存活的爪蟾。戈登的实验说明:处于高度分化状态的体细胞可以通过重编程手段发生逆向的转变,回到早期胚胎的未分化状态,且具有发育为整个成体动物个体的潜能。这一发现对当时科学界关于细胞命运不能逆转的传统认知产生了挑战,是细胞重编程领域的里程碑成果。

  不得不提到的是,我国发育生物学先驱童第周先生在体细胞核移植领域也做出了重要贡献,他在1963年首次完成了鲤鱼的核移植实验,成功获得了健康的鲤鱼。

  戈登等在两栖类动物的实验证明了体细胞重编程的可能,但高等哺乳动物的体细胞是否同样可以被重编程,仍然是一个巨大的问号。

  3. 1996年,“多莉羊”出世

  高等哺乳动物的体细胞也可以被完全重编程

  科学家经过数十年的艰辛探索后,终于在1996年取得了成功。英国罗斯林研究所的伊恩·维尔穆特等科学家将从成体绵羊乳腺细胞的细胞核移植到去除了细胞核的羊卵内,经过大量尝试之后,终于获得了世界上第一只存活的哺乳类克隆动物,即我们耳熟能详的“多莉羊”。这同样是体细胞重编程领域的里程碑式的工作,遗憾的是此次未能问鼎诺贝尔生理学或医学奖。

  多莉羊的成功点燃了体细胞核移植研究的热潮,包括小鼠、大鼠、猪、牛等多达10多种哺乳动物相继获得克隆动物。这项技术目前除了在基础理论研究中被广泛采用,在珍贵动物的繁殖等多方面也得到了应用。

  与此同时,为了治疗人类的疾病,人们创造性地提出了治疗性克隆的理念。为了实现这一目的,人们首先通过体细胞核移植获得克隆胚胎,从中分离多能性干细胞,多能性干细胞进而分化为各种组织和器官,将其移植回病人体内后进行治疗。人们随后在小鼠的实验中验证了这一想法,证明利用治疗性克隆技术可以修复疾病小鼠的疾病。但在人类治疗性克隆的实验中,由于受到多方面的限制以及伦理学等问题,目前进展迟缓。体细胞核移植是一项技巧性极高的实验技术,很难推广,且成功率低下。针对这些问题人们就在思考,是不是能够创造一项新的技术弥补体细胞核移植的不足呢?

  4. 2006年,山中伸弥

  只需几个基因就可以把体细胞转变为干细胞

  历史的规律反复证明,任何科学上的困难总会有被解决的一天。

  2006年,日本科学家山中伸弥使用不同于体细胞核移植的重编程手段,只是简单地将四个基因导入高度分化的小鼠成纤维细胞中,诱导体细胞回归到一个类似于胚胎干细胞的未分化、具有高度发育潜能的状态,他们将这种细胞命名为诱导多能性干细胞(简称iPS细胞)。这项成果在当时较为沉寂的干细胞研究领域无疑激起了巨浪,他们第一次证明我们仅仅需要几个基因就可以将体细胞转变成干细胞。

  2007年,山中伸弥等人与美国科学家同时在人体细胞重编程中取得了成功。这项壮举标志着我们可以将人的体细胞转变成类似胚胎干细胞的多能性干细胞,这项研究预示着我们将可能利用iPS技术进行人类疾病研究和再生医学研究。至此,人类在将体细胞转变为干细胞的道路上实现了第一次突破。

  随后的研究中,其他多个物种包括大鼠、猪和猴子等的iPS细胞陆续被建立起来,这些物种的iPS细胞的建立对于转基因动物还有多能性维持机制的研究都具有重要意义;同时,科学家成功诱导了多种遗传疾病的iPS细胞,其中包括常见的帕金森氏病、阿尔兹海默病还有地中海贫血症等等,这些病人来源的iPS细胞给我们在体外研究疾病发生的机制提供了机会,这些细胞还为再生医学和药物试验带来了希望。利用iPS技术来研究孤独症就是一个很好的范例,科学家将来源于孤独症患者的细胞转变成iPS细胞,然后再将细胞分化形成神经细胞,在体外模拟孤独症的神经细胞病变,并且成功地测试药物的治疗效果。

  5. 揭示重编程机制、用于临床治疗

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